Studie van CRISPR-Cas9-gemedieerde PD-1 en TCR-gen-knock-out mesotheline-gerichte CAR-T-cellen bij patiënten met mesotheline-positieve meerdere solide tumoren.

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd met mesotheline-positieve meervoudige solide tumoren.
2. Falen van ten minste één eerdere standaardbehandeling chemotherapie voor ziekte in een gevorderd stadium.
3. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria of gewijzigde RECIST-criteria.
4. Patiënten ouder dan 18 jaar.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-3.
6. Levensverwachting > 12 weken.

7. Bevredigende orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door het volgende (merk op dat de minimale bloedtellingen moeten zijn bij afwezigheid van transfusie of cytokineondersteuning):

   i. Absoluut aantal neutrofielen > 1.000/μl ii. Bloedplaatjes >75.000/μl iii. Hemoglobine > 9 g/dl iv. Bilirubine < 2,0x de normale bovengrens van de instelling, tenzij secundair aan galwegobstructie door tumor v. Creatinine < 1,5x de normale bovengrens van de instelling vi. Albumine ≥2 vii. Serum alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) < 5x de institutionele normale bovengrens viii. Cardiale ejectiefractie van >55% zoals gemeten door rust-echocardiogram, zonder significante pericardiale effusie.

8. Bloedstollingsparameters: PT zodanig dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 is en een PTT < 1,2 maal de bovengrens van de normaalwaarde, tenzij de patiënt therapeutisch is ontstold vanwege een voorgeschiedenis van kankergerelateerde trombose en stabiele stollingsparameters heeft.
9. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
10. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen stemmen ermee in om goedgekeurde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. anticonceptiepil, barrière-apparaat, intra-uterien apparaat, onthouding) en onthoud u van andere methoden van bevruchting tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de infusie van de onderzoekscel of het bewijs van onvruchtbaarheid.

Uitsluitingscriteria

1. Sarcomatoïde MPM-histologie waarvan in de literatuur bekend is dat deze geen mesotheline tot expressie brengt; bifasische MPM is ook uitgesloten.
2. Dit verwijst naar niet-commercieel goedgekeurde onderzoeksgeneesmiddelen die verschillen van degene die in dit protocol worden gebruikt. Deelgenomen aan een andere studie waarbij ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en verwachte behandeling met een ander onderzoeksproduct tijdens de studie.
3. Verwachte behoefte aan systemische chemotherapie binnen 2 weken vóór aferese en infusie van CART-mesocellen.
4. Actieve invasieve kanker anders dan een van de drie kankers in deze studie. Patiënten met actieve niet-invasieve kankers (zoals niet-melanome huidkanker, oppervlakkige baarmoederhals- en blaaskanker en prostaatkanker met een PSA-waarde < 1,0) worden niet uitgesloten. CART-meso bij kankers die mesotheline tot expressie brengen
5. HIV-, HCV- of HBV-infecties
6. Actieve auto-immuunziekte (inclusief, maar niet beperkt tot: systemische lupus erythromatose, syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte, enz.) die in de afgelopen 4 weken immunosuppressieve therapie nodig had, met uitzondering van schildkliervervanging.
7. Patiënten met een aanhoudende of actieve infectie.
8. Geplande gelijktijdige behandeling met systemische hoge dosis corticosteroïden. Patiënten kunnen een stabiele lage dosis steroïden gebruiken (<10 mg equivalent van prednison) voor chronische luchtwegaandoeningen.
9. Patiënten die aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben.
10. Eerdere therapie met gen-gemodificeerde cellen.
11. Eerdere experimentele therapie met SS1-groep, muriene of chimere antilichamen (menselijke en gehumaniseerde antilichamen zijn toegestaan).
12. Geschiedenis van allergie voor muriene eiwitten
13. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor hulpstoffen van studieproducten (menselijk serumalbumine, DMSO en Dextran 40)
14. Elke klinisch significante pericardiale effusie; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) of een cardiovasculaire aandoening die de beoordeling van door mesotheline geïnduceerde pericarditis uitsluit of die kan verergeren als gevolg van verwachte toxiciteiten voor dit onderzoek. Deze vaststelling wordt gedaan door een cardioloog.
15. Elke klinisch significante pleurale of peritoneale effusie die niet kan worden gedraineerd met standaardbenaderingen. Een apparaat voor verblijfsdrainage dat voorafgaand aan de inschrijving is geplaatst, is acceptabel.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwelijke studiedeelnemers met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest in de urine hebben bij inschrijving. Binnen 2 weken voor de infusie zal een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd.