Изучение CRISPR-Cas9-опосредованного PD-1 и TCR-ген-нокаутированных мезотелин-направленных CAR-T-клеток у пациентов с мезотелин-позитивными множественными солидными опухолями.

Критерии включения:

1. Гистологически подтверждены мезотелин-положительные множественные солидные опухоли.
2. Отказ хотя бы от одного предшествующего стандарта химиотерапии при запущенной стадии заболевания.
3. Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 или модифицированными критериями RECIST.
4. Пациенты > 18 лет.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-3.
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.

7. Удовлетворительное функционирование органов и костного мозга определяется следующим образом (следует отметить, что минимальные анализы крови должны быть при отсутствии трансфузии или цитокиновой поддержки):

   я. Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл ii. Тромбоциты >75 000/мкл iii. Гемоглобин > 9 г/дл iv. Билирубин < в 2,0 раза выше верхней границы установленной нормы, за исключением случаев вторичной обструкции желчных протоков опухолью v. Креатинин < в 1,5 раза выше верхней границы нормы в больнице vi. Альбумин ≥2 vii. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке < 5x от верхней границы нормы учреждения viii. Фракция сердечного выброса >55% по данным эхокардиограммы в покое, без значительного перикардиального выпота.

8. Параметры свертывания крови: ПВ такой, чтобы международное нормализованное отношение (МНО) составляло ≤ 1,5, а АЧТВ < 1,2 раза превышало верхний предел нормы, за исключением случаев, когда пациент получает терапевтические антикоагулянты из-за связанного с раком тромбоза в анамнезе и имеет стабильные параметры свертывания крови.
9. Способность понять и готовность предоставить письменное информированное согласие.
10. Субъекты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом соглашаются использовать утвержденные методы контрацепции (например, противозачаточные таблетки, барьерные устройства, внутриматочные средства, воздержание) и воздерживаться от других методов зачатия во время исследования и в течение 6 месяцев после исследования клеточной инфузии или доказательства бесплодия.

Критерий исключения

1. Гистология саркоматоидного MPM, который, как известно из литературы, не экспрессирует мезотелин; двухфазный MPM также исключается.
2. Это относится к не одобренным на коммерческой основе исследуемым препаратам, отличным от тех, которые используются в этом протоколе. Участие в любом другом испытании, в котором получение исследуемого препарата произошло в течение 28 дней до включения в исследование и предполагалось лечение другим исследуемым продуктом во время исследования.
3. Предполагаемая потребность в системной химиотерапии в течение 2 нед перед аферезом и инфузией CART-мезоклеток.
4. Активный инвазивный рак, отличный от одного из трех видов рака в этом исследовании. Не исключены пациенты с активным неинвазивным раком (таким как немеланомный рак кожи, поверхностный рак шейки матки и мочевого пузыря и предстательной железы с уровнем ПСА < 1,0).
5. Инфекции ВИЧ, ВГС или ВГВ
6. Активное аутоиммунное заболевание (включая, помимо прочего: системную эритроматозную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и т. д.), требующее иммуносупрессивной терапии в течение последних 4 недель, за исключением замены щитовидной железы.
7. Пациенты с продолжающейся или активной инфекцией.
8. Плановое одновременное лечение системными высокими дозами кортикостероидов. Пациенты могут принимать стабильно низкие дозы стероидов (<10 мг эквивалента преднизолона) при хронических респираторных заболеваниях.
9. Пациенты, нуждающиеся в дополнительной кислородной терапии.
10. Предшествующая терапия генно-модифицированными клетками.
11. Предыдущая экспериментальная терапия фрагментом SS1, мышиными или химерными антителами (допускаются человеческие и гуманизированные антитела).
12. Аллергия на мышиные белки в анамнезе
13. Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и декстран 40)
14. Любой клинически значимый перикардиальный выпот; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) или сердечно-сосудистые заболевания, которые исключают оценку перикардита, вызванного мезотелином, или которые могут ухудшиться в результате токсичности, ожидаемой для этого исследования. Это определение будет сделано кардиологом.
15. Любой клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот, который невозможно дренировать стандартными доступами. Допустимо постоянное дренажное устройство, установленное до регистрации.
16. Беременные или кормящие женщины. Женщины-участницы исследования репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный тест мочи на беременность при зачислении. Сывороточный тест на беременность будет выполнен в течение 2 недель до инфузии.