Undersøgelse af CRISPR-Cas9-medieret PD-1 og TCR-gen-knock-out mesothelin-dirigerede CAR-T-celler hos patienter med mesothelin-positive multiple solide tumorer.

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet med mesothelin positive multiple solide tumorer.
2. Svigt af mindst én tidligere standardbehandlingskemoterapi for sygdom i fremskreden stadium.
3. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1-kriterier eller modificerede RECIST-kriterier.
4. Patienter > 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-3.
6. Forventet levetid > 12 uger.

7. Tilfredsstillende organ- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende (det skal bemærkes, at de minimale blodtal bør være i fravær af transfusion eller cytokinstøtte):

   jeg. Absolut neutrofiltal > 1.000/μl ii. Blodplader >75.000/μl iii. Hæmoglobin > 9 g/dL iv. Bilirubin < 2,0x den institutionelle normale øvre grænse, medmindre sekundær til galdegangsobstruktion af tumor v. Kreatinin < 1,5x den institutionelle normale øvre grænse vi. Albumin ≥2 vii. Serum alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) < 5x den institutionelle normale øvre grænse viii. Hjerteudstødningsfraktion på >55 % målt ved hvileekkokardiogram, uden signifikant perikardiel effusion.

8. Blodkoagulationsparametre: PT sådan, at international normalized ratio (INR) er ≤ 1,5 og en PTT < 1,2 gange den øvre grænse for normal, medmindre patienten er terapeutisk antikoaguleret for en historie med cancerrelateret trombose og har stabile koagulationsparametre.
9. Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke.
10. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale er enige om at bruge godkendte præventionsmetoder (f. p-piller, barriereanordning, intrauterin anordning, abstinens) og afholde sig fra andre undfangelsesmetoder under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsescelleinfusionen eller bevis for sterilitet.

Eksklusionskriterier

1. Sarcomatoid MPM histologi, som i litteraturen er kendt for ikke at udtrykke mesothelin; bifasisk MPM er også udelukket.
2. Dette refererer til ikke-kommercielt godkendte forsøgslægemidler, der er anderledes end dem, der anvendes i denne protokol. Deltog i ethvert andet forsøg, hvor modtagelse af et forsøgslægemiddel fandt sted inden for 28 dage før indskrivning og forventede behandling med et andet forsøgsprodukt under undersøgelsen.
3. Forventet behov for systemisk kemoterapi inden for 2 uger før aferese og infusion af CART-meso-celler.
4. Aktiv invasiv cancer, bortset fra den af ​​de tre cancerformer i denne undersøgelse. Patienter med aktive ikke-invasive kræftformer (såsom ikke-melanom hudkræft, overfladisk livmoderhals- og blære- og prostatacancer med PSA-niveau < 1,0) er ikke udelukket. CART-meso i mesothelin-udtrykkende kræftformer
5. HIV-, HCV- eller HBV-infektioner
6. Aktiv autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til: systemisk lupus erythromatose, Sjogrens syndrom, reumatoid arthritis, psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom osv.), der kræver immunsuppressiv behandling inden for de seneste 4 uger, med undtagelse af thyreoideaudskiftning.
7. Patienter med igangværende eller aktiv infektion.
8. Planlagt samtidig behandling med systemiske højdosis kortikosteroider. Patienter kan være på en stabil lav dosis af steroider (<10 mg ækvivalent af prednison) til kroniske luftvejslidelser.
9. Patienter, der har behov for supplerende iltbehandling.
10. Forudgående terapi med genmodificerede celler.
11. Tidligere eksperimentel terapi med SS1-del, murine eller kimære antistoffer (humane og humaniserede antistoffer er tilladt).
12. Historie om allergi over for murine proteiner
13. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for undersøgelsesproduktets hjælpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40)
14. Enhver klinisk signifikant perikardiel effusion; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) eller kardiovaskulær tilstand, der ville udelukke vurdering af mesothelin-induceret pericarditis, eller som kan forværres som følge af toksicitet, der forventes i denne undersøgelse. Denne bestemmelse vil blive foretaget af en kardiolog.
15. Enhver klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusion, som ikke kan drænes med standardmetoder. En indboende drænanordning placeret før tilmelding er acceptabel.
16. Gravide eller ammende kvinder. Kvindelige undersøgelsesdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ uringraviditetstest ved tilmelding. En serumgraviditetstest vil blive udført inden for 2 uger før infusion.