Étude des cellules CAR-T dirigées par la mésothéline induites par le gène PD-1 et TCR médiées par CRISPR-Cas9 chez des patients atteints de tumeurs solides multiples positives à la mésothéline.

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement avec des tumeurs solides multiples positives à la mésothéline.
2. Échec d'au moins une chimiothérapie antérieure standard pour une maladie à un stade avancé.
3. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1 ou les critères RECIST modifiés.
4. Patients > 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-3.
6. Espérance de vie > 12 semaines.

7. Fonction satisfaisante des organes et de la moelle osseuse telle que définie par ce qui suit (à noter, les numérations globulaires minimales doivent être en l'absence de transfusion ou de support de cytokines):

   je. Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/μl ii. Plaquettes > 75 000/μl iii. Hémoglobine > 9 g/dL iv. Bilirubine < 2,0x la limite supérieure normale de l'établissement à moins qu'elle ne soit secondaire à une obstruction des voies biliaires par une tumeur v. Créatinine < 1,5x la limite supérieure normale de l'établissement vi. Albumine ≥2 vii. Alanine aminotransférase sérique (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) < 5x la limite supérieure normale de l'établissement viii. Fraction d'éjection cardiaque > 55 %, mesurée par échocardiogramme au repos, sans épanchement péricardique significatif.

8. Paramètres de coagulation sanguine : TP tel que le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5 et un PTT < 1,2 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le patient est thérapeutiquement anticoagulé pour des antécédents de thrombose liée au cancer et présente des paramètres de coagulation stables.
9. Capacité de comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit.
10. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées (par ex. pilules contraceptives, dispositif de barrière, dispositif intra-utérin, abstinence) et s'abstenir d'autres méthodes de conception pendant l'étude et pendant les 6 mois suivant l'infusion de cellules à l'étude ou la preuve de stérilité.

Critère d'exclusion

1. L'histologie du MPM sarcomatoïde qui est connue dans la littérature pour ne pas exprimer la mésothéline ; Le MPM biphasique est également exclu.
2. Il s'agit de médicaments expérimentaux non approuvés sur le plan commercial différents de ceux utilisés dans ce protocole. Participation à tout autre essai dans lequel la réception d'un médicament expérimental à l'étude a eu lieu dans les 28 jours précédant l'inscription et le traitement prévu avec un autre produit expérimental pendant l'étude.
3. Besoin anticipé d'une chimiothérapie systémique dans les 2 semaines précédant l'aphérèse et la perfusion de cellules CART-méso.
4. Cancer invasif actif autre que l'un des trois cancers de cette étude. Les patients atteints de cancers non invasifs actifs (tels que le cancer de la peau non mélanome, le cancer superficiel du col de l'utérus, de la vessie et de la prostate avec un taux de PSA < 1,0) ne sont pas exclus.CART-meso dans les cancers exprimant la mésothéline
5. Infections par le VIH, le VHC ou le VHB
6. Maladie auto-immune active (y compris, mais sans s'y limiter : lupus érythromateux disséminé, syndrome de Sjögren, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, sclérose en plaques, maladie inflammatoire de l'intestin, etc.) nécessitant un traitement immunosuppresseur au cours des 4 dernières semaines, à l'exception du remplacement de la thyroïde.
7. Patients présentant une infection en cours ou active.
8. Traitement concomitant planifié avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose. Les patients peuvent recevoir une faible dose stable de stéroïdes (<10 mg d'équivalent de prednisone) pour des affections respiratoires chroniques.
9. Patients nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
10. Traitement antérieur avec des cellules génétiquement modifiées.
11. Traitement expérimental antérieur avec le fragment SS1, des anticorps murins ou chimériques (les anticorps humains et humanisés sont autorisés).
12. Antécédents d'allergie aux protéines murines
13. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux excipients du produit à l'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40)
14. Tout épanchement péricardique cliniquement significatif ; ICC (NY Heart Association Grade II-IV) ou affection cardiovasculaire qui empêcherait l'évaluation de la péricardite induite par la mésothéline ou qui pourrait s'aggraver en raison des toxicités attendues pour cette étude. Cette détermination sera faite par un cardiologue.
15. Tout épanchement pleural ou péritonéal cliniquement significatif qui ne peut pas être drainé avec les approches standard. Un dispositif de drainage à demeure placé avant l'inscription est acceptable.
16. Femmes enceintes ou allaitantes. Les participantes à l'étude susceptibles de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de l'inscription. Un test de grossesse sérique sera effectué dans les 2 semaines précédant la perfusion.