Studie av CRISPR-Cas9-mediert PD-1 og TCR-genutslåtte mesothelin-rettede CAR-T-celler hos pasienter med mesothelin-positive multiple solide svulster.

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet med mesothelin positive multiple solide svulster.
2. Svikt i minst én tidligere standard kjemoterapi for avansert sykdom.
3. Forsøkspersoner må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier eller modifiserte RECIST-kriterier.
4. Pasienter > 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-3.
6. Forventet levealder > 12 uker.

7. Tilfredsstillende organ- og benmargsfunksjon som definert av følgende (bemerk at minimum blodtelling bør være i fravær av transfusjon eller cytokinstøtte):

   Jeg. Absolutt nøytrofiltall > 1000/μl ii. Blodplater >75 000/μl iii. Hemoglobin > 9 g/dL iv. Bilirubin < 2,0x institusjonell normal øvre grense med mindre sekundært til gallegangobstruksjon av tumor v. Kreatinin < 1,5x institusjonell normal øvre grense vi. Albumin ≥2 vii. Serum alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) < 5x institusjonell normal øvre grense viii. Hjerteejeksjonsfraksjon på >55 % målt ved hvileekkokardiogram, uten signifikant perikardiell effusjon.

8. Blodkoagulasjonsparametere: PT slik at internasjonalt normalisert forhold (INR) er ≤ 1,5 og en PTT < 1,2 ganger øvre normalgrense med mindre pasienten er terapeutisk antikoagulert for tidligere kreftrelatert trombose og har stabile koagulasjonsparametere.
9. Evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke.
10. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial godtar å bruke godkjente prevensjonsmetoder (f. p-piller, barriereanordning, intrauterin enhet, abstinens) og avstå fra andre unnfangelsesmetoder under studien og i 6 måneder etter studiecelleinfusjonen eller bevis på sterilitet.

Eksklusjonskriterier

1. Sarcomatoid MPM histologi som er kjent i litteraturen for ikke å uttrykke mesothelin; bifasisk MPM er også ekskludert.
2. Dette refererer til ikke-kommersielt godkjente undersøkelsesmedikamenter som er forskjellige fra de som brukes i denne protokollen. Deltok i alle andre studier der mottak av et undersøkelseslegemiddel skjedde innen 28 dager før innmelding og forventet behandling med et annet undersøkelsesprodukt under studien.
3. Forventet behov for systemisk kjemoterapi innen 2 uker før aferese og infusjon av CART-meso-celler.
4. Aktiv invasiv kreft annen enn den av de tre kreftformene i denne studien. Pasienter med aktive ikke-invasive kreftformer (som ikke-melanom hudkreft, overfladisk livmorhals- og blære- og prostatakreft med PSA-nivå < 1,0) er ikke ekskludert. CART-meso i mesothelin-uttrykkende kreftformer
5. HIV-, HCV- eller HBV-infeksjoner
6. Aktiv autoimmun sykdom (inkludert men ikke begrenset til: systemisk lupus erytromatose, Sjogrens syndrom, revmatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, etc.) som krever immunsuppressiv behandling i løpet av de siste 4 ukene, med unntak av skjoldbruskkjertelerstatning.
7. Pasienter med pågående eller aktiv infeksjon.
8. Planlagt samtidig behandling med systemiske høydose kortikosteroider. Pasienter kan være på en stabil lav dose steroider (<10 mg ekvivalent av prednison) for kroniske luftveislidelser.
9. Pasienter som trenger ekstra oksygenbehandling.
10. Tidligere terapi med genmodifiserte celler.
11. Tidligere eksperimentell terapi med SS1-del, murine eller kimære antistoffer (humane og humaniserte antistoffer er tillatt).
12. Historie med allergi mot murine proteiner
13. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor studiehjelpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40)
14. Enhver klinisk signifikant perikardiell effusjon; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) eller kardiovaskulær tilstand som vil utelukke vurdering av mesotelinindusert perikarditt eller som kan forverres som et resultat av forventet toksisitet for denne studien. Denne avgjørelsen vil bli tatt av en kardiolog.
15. Enhver klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusjon som ikke kan dreneres med standard tilnærminger. En innebygd dreneringsanordning plassert før innmelding er akseptabelt.
16. Gravide eller ammende kvinner. Kvinnelige studiedeltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ uringraviditetstest ved påmelding. En serumgraviditetstest vil bli utført innen 2 uker før infusjon.