Tutkimus CRISPR-Cas9-välitteisistä PD-1- ja TCR-geenin aiheuttamista mesoteliiniohjatuista CAR-T-soluista potilailla, joilla on mesoteliinipositiivisia useita kiinteitä kasvaimia.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu mesoteliinipositiivisilla useilla kiinteillä kasvaimilla.
2. Vähintään yhden aikaisemman standardin hoitokemoterapian epäonnistuminen pitkälle edenneen taudin hoitoon.
3. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien tai muunnettujen RECIST-kriteerien mukaisesti.
4. Yli 18-vuotiaat potilaat.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–3.
6. Elinajanodote > 12 viikkoa.

7. Tyydyttävä elinten ja luuytimen toiminta seuraavien määritelmien mukaisesti (huomaa, että vähimmäisveriarvojen tulee olla ilman verensiirtoa tai sytokiinitukea):

   i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1 000/μl ii. Verihiutaleet >75 000/μl iii. Hemoglobiini > 9 g/dl iv. Bilirubiini < 2,0 x laitoksen normaalin yläraja, ellei se johdu kasvaimen aiheuttamasta sappitiehyiden tukkeutumisesta v. Kreatiniini < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja vi. Albumiini ≥2 vii. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 5x laitoksen normaalin ylärajan viii. Sydämen ejektiofraktio > 55 % mitattuna lepokardiografialla, ei merkittävää perikardiaalista effuusiota.

8. Veren hyytymisparametrit: PT siten, että kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on ≤ 1,5 ja PTT < 1,2 kertaa normaalin yläraja, ellei potilaalla ole terapeuttista antikoagulaatiota syöpään liittyvän tromboosin vuoksi ja potilaalla on vakaat hyytymisparametrit.
9. Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
10. Lisääntymiskykyiset miehet ja naiset sopivat käyttävänsä hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. ehkäisypillereitä, estevälinettä, kohdunsisäistä laitetta, raittiutta) ja pidättäytyä muista hedelmöitysmenetelmistä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimussoluinfuusion tai steriiliyden todistamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit

1. Sarkomatoidinen MPM-histologia, jonka tiedetään kirjallisuudessa ei ekspressoi mesoteliinia; kaksivaiheinen MPM on myös poissuljettu.
2. Tämä viittaa ei-kaupallisesti hyväksyttyihin tutkimuslääkkeisiin, jotka poikkeavat tässä protokollassa käytetyistä. Osallistui kaikkiin muihin kokeisiin, joissa tutkittava tutkimuslääke vastaanotettiin 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista ja odotettua hoitoa toisella tutkimustuotteella tutkimuksen aikana.
3. Odotettu systeemisen kemoterapian tarve 2 viikon sisällä ennen afereesia ja CART-mesosolujen infuusiota.
4. Aktiivinen invasiivinen syöpä, joka ei ole yksi tämän tutkimuksen kolmesta syövästä. Potilaita, joilla on aktiivisia ei-invasiivisia syöpiä (kuten ei-melanooma-ihosyöpä, pinnallinen kohdunkaulan ja virtsarakon ja eturauhassyöpä, joiden PSA-taso on < 1,0), ei suljeta pois. CART-meso mesoteliinia ilmentävissä syövissä
5. HIV-, HCV- tai HBV-infektiot
6. Aktiivinen autoimmuunisairaus (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: systeeminen lupus erythromatosis, Sjogrenin oireyhtymä, nivelreuma, psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus jne.), joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa viimeisen 4 viikon aikana, lukuun ottamatta kilpirauhasen korvaushoitoa.
7. Potilaat, joilla on meneillään oleva tai aktiivinen infektio.
8. Suunniteltu samanaikainen hoito systeemisillä suuriannoksisilla kortikosteroideilla. Potilaat voivat saada vakaata pientä steroidiannosta (< 10 mg prednisonia ekvivalenttia) kroonisten hengitystiesairauksien hoitoon.
9. Potilaat, jotka tarvitsevat lisähappihoitoa.
10. Aikaisempi hoito geenimuunneltuilla soluilla.
11. Aikaisempi kokeellinen hoito SS1-osalla, hiiren tai kimeerisillä vasta-aineilla (ihmisen ja humanisoidut vasta-aineet ovat sallittuja).
12. Historia allergia hiiren proteiineille
13. Aiempi allergia tai yliherkkyys tutkimustuotteen apuaineille (ihmisen seerumin albumiini, DMSO ja dekstraani 40)
14. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio; CHF (NY Heart Association Grade II-IV) tai sydän- ja verisuonitauti, joka estäisi mesoteliinin aiheuttaman perikardiitin arvioinnin tai joka voi pahentua tämän tutkimuksen odotettavissa olevien toksisuuksien seurauksena. Tämän määrityksen tekee kardiologi.
15. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä keuhkopussin tai peritoneaalinen effuusio, jota ei voida tyhjentää tavanomaisilla menetelmillä. Ennen ilmoittautumista sijoitettu viemärilaite on hyväksyttävä.
16. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Naispuolisilla tutkimukseen osallistuvilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä. Seerumin raskaustesti tehdään 2 viikon sisällä ennen infuusiota.