Badanie komórek CAR-T kierowanych przez mezotelinę, w których pośredniczy CRISPR-Cas9 PD-1 i gen TCR, u pacjentów z mnogimi guzami litymi dodatnimi pod względem mezoteliny.

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone licznymi guzami litymi dodatnimi pod względem mezoteliny.
2. Niepowodzenie co najmniej jednej wcześniejszej standardowej chemioterapii w zaawansowanym stadium choroby.
3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub zmodyfikowanymi kryteriami RECIST.
4. Pacjenci > 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3.
6. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

7. Zadowalająca czynność narządów i szpiku kostnego określona w następujący sposób (należy zauważyć, że minimalna morfologia krwi powinna być wykonywana przy braku transfuzji lub wspomagania cytokinami):

   I. Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/μl ii. płytki krwi >75 000/μl iii. Hemoglobina > 9 g/dL iv. Bilirubina < 2,0x górna granica normy obowiązującej w danej instytucji, chyba że jest wtórna do niedrożności dróg żółciowych przez guz v. Kreatynina < 1,5x górna granica normy obowiązującej w danej instytucji vi. Albumina ≥2 vii. Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy < 5-krotność górnej granicy normy viii. Frakcja wyrzutowa serca >55% mierzona w spoczynkowym echokardiogramie, bez istotnego wysięku osierdziowego.

8. Parametry krzepnięcia krwi: PT takie, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5, a PTT < 1,2-krotność górnej granicy normy, chyba że pacjent jest leczony przeciwzakrzepowo z powodu zakrzepicy związanej z chorobą nowotworową w wywiadzie i ma stabilne parametry krzepnięcia.
9. Zdolność zrozumienia i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
10. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie zatwierdzonych metod antykoncepcji (np. pigułki antykoncepcyjne, wkładki barierowe, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja) oraz powstrzymać się od innych metod zapłodnienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po infuzji badanych komórek lub potwierdzeniu bezpłodności.

Kryteria wyłączenia

1. Histologia sarkomatoidalnego MPM, o której wiadomo w literaturze, że nie wykazuje ekspresji mezoteliny; dwufazowy MPM jest również wykluczony.
2. Odnosi się to do niezatwierdzonych do obrotu na rynku leków eksperymentalnych innych niż te stosowane w niniejszym protokole. Uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu, w którym otrzymano badany lek w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania i przewidywano leczenie innym badanym produktem podczas badania.
3. Przewidywana potrzeba ogólnoustrojowej chemioterapii w ciągu 2 tygodni przed aferezą i infuzją komórek CART-mezo.
4. Aktywny rak inwazyjny inny niż jeden z trzech nowotworów w tym badaniu. Pacjenci z aktywnymi nieinwazyjnymi nowotworami (takimi jak nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny rak szyjki macicy i pęcherza moczowego oraz prostaty z poziomem PSA < 1,0) nie są wykluczeni. CART-meso w nowotworach z ekspresją mezoteliny
5. Zakażenia wirusem HIV, HCV lub HBV
6. Czynna choroba autoimmunologiczna (w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjogrena, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, nieswoiste zapalenie jelit itp.) wymagająca leczenia immunosupresyjnego w ciągu ostatnich 4 tygodni, z wyjątkiem wymiany tarczycy.
7. Pacjenci z trwającą lub czynną infekcją.
8. Planowane jednoczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Pacjenci mogą przyjmować stałe, niskie dawki steroidów (<10 mg równoważne prednizonowi) z powodu przewlekłych chorób układu oddechowego.
9. Pacjenci wymagający dodatkowej tlenoterapii.
10. Wcześniejsza terapia komórkami zmodyfikowanymi genetycznie.
11. Wcześniejsza eksperymentalna terapia z ugrupowaniem SS1, przeciwciałami mysimi lub chimerycznymi (dozwolone są przeciwciała ludzkie i humanizowane).
12. Historia alergii na białka mysie
13. Historia alergii lub nadwrażliwości na substancje pomocnicze badanego produktu (albumina surowicy ludzkiej, DMSO i dekstran 40)
14. Jakikolwiek klinicznie istotny wysięk osierdziowy; CHF (stopień II-IV według NY Heart Association) lub stan układu sercowo-naczyniowego, który wykluczałby ocenę zapalenia osierdzia wywołanego przez mezotelinę lub który może się pogorszyć w wyniku toksyczności spodziewanej w tym badaniu. To ustalenie zostanie wykonane przez kardiologa.
15. Jakikolwiek klinicznie istotny wysięk opłucnowy lub otrzewnowy, którego nie można zdrenować przy użyciu standardowych metod. Dopuszczalne jest zainstalowanie na stałe urządzenia odwadniającego przed rejestracją.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Uczestniczki badania o potencjale rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przy rejestracji. W ciągu 2 tygodni przed infuzją zostanie wykonany test ciążowy z surowicy.