Studie k hodnocení Seladelparu u subjektů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH)

Kritéria zahrnutí DB:

1. Musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas (podepsaný a datovaný) a veškerá oprávnění vyžadovaná místními zákony
2. 18 až 75 let (včetně)
3. Histologický důkaz definitivního NASH na jaterní biopsii (získaný během období screeningu nebo historická jaterní biopsie získaná ne více než 90 dní před první screeningovou návštěvou)
4. NAS 4 body nebo vyšší se skóre alespoň 1 bod v každé složce (steatóza, lobulární zánět a balonování)
5. Fibróza fáze 1, 2 nebo 3 na jaterní biopsii
6. MRI-PDFF ≥ 10 %
7. Samice s reprodukčním potenciálem musí během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku používat alespoň jednu bariérovou antikoncepci a druhou účinnou metodu antikoncepce. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkami s reprodukčním potenciálem, musí používat bariérovou antikoncepci a jejich partnerky musí používat druhou účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení DB:

1. Významná spotřeba alkoholu, definovaná jako více než 2 nápojové jednotky denně (odpovídající 20 g) u žen a 3 nápojové jednotky denně (odpovídající 30 g) u mužů, nebo neschopnost spolehlivě kvantifikovat příjem alkoholu
2. Léčba léky souvisejícími s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) (amiodaron, metotrexát, perorální glukokortikoidy v dávkách vyšších než 5 mg/den, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších než jsou dávky používané pro hormonální substituci nebo antikoncepci, anabolické steroidy (jako je testosteron a kyselina valproová) po dobu delší než 4 týdny během posledních 2 měsíců před počátečním screeningem
3. Léčba pioglitazonem nebo vysokými dávkami vitaminu E (>400 IU/den) během posledních 2 měsíců před počátečním screeningem
4. Zahájení léčby agonistou glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) nebo změna dávky během posledních 2 měsíců před počátečním screeningem
5. Předchozí nebo plánovaná bariatrická operace (je povolena předchozí reverzní rukávová gastrektomie)
6. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu definovaný hemoglobinem A1c [HbA1c] 9,5 % nebo vyšší nebo diabetes mellitus 1. typu
7. Diabetičtí pacienti, kteří užívají inhibitory sodíkového/glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2), musí být na stabilní dávce do 2 měsíců před počátečním screeningem a po celou dobu studie
8. Významný úbytek hmotnosti za posledních 6 měsíců (např. > 10 %)
9. Použití jakéhokoli léku na snížení hmotnosti po dobu 3 měsíců před a během období studie
10. Index tělesné hmotnosti (BMI) < 18,5 kg/m2

11. Jaterní dekompenzace definovaná jako přítomnost některého z následujících:

    • Sérový albumin méně než 3,5 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) větší než 1,4 (pokud není způsoben terapeutickými antikoagulancii)
    • Celkový bilirubin vyšší než 2 mg/dl s výjimkou Gilbertova syndromu
    • Anamnéza jícnových varixů, ascitu nebo jaterní encefalopatie

12. Jiná chronická onemocnění jater

    • Aktivní hepatitida B definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg)
    • Aktivní hepatitida C definovaná přítomností protilátky proti viru hepatitidy C (HCV AB) plus pozitivní HCV RNA
    • Anamnéza nebo důkaz současné aktivní autoimunitní hepatitidy
    • Historie nebo důkaz primární biliární cholangitidy (PBC)
    • Anamnéza nebo důkaz primární sklerotizující cholangitidy
    • Anamnéza nebo důkaz Wilsonovy choroby
    • Anamnéza nebo důkaz nedostatku alfa-1-antitrypsinu
    • Anamnéza nebo důkaz hemochromatózy
    • Anamnéza nebo důkaz onemocnění jater vyvolaného léky, jak je definováno v expozici a v anamnéze
    • Známá obstrukce žlučovodů
    • Podezřelá nebo prokázaná rakovina jater
13. ALT > 200 U/L
14. AST < 20 U/L
15. Kreatinkináza (CK) > horní hranice normálu (ULN)
16. Sérový kreatinin > ULN
17. Krevní destičky < dolní hranice normálu (LLN)
18. Neschopnost získat jaterní biopsii
19. Historie odklonu žluči
20. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

21. Anamnéza malignity diagnostikovaná nebo léčená do 2 let

    • Současná lokalizovaná léčba spinocelulárních nebo neinvazivních bazocelulárních karcinomů kůže je povolena
    • Karcinom děložního čípku in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen
    • Účastníci v aktivním hodnocení na malignitu nejsou způsobilí
22. Zneužívání účinných látek, na základě úsudku zkoušejícího, včetně inhalačních nebo injekčních drog, během 1 roku před počátečním screeningem
23. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící

24. Pacienti, kteří nemohou podstoupit MRI-PDFF kvůli:

    • Kontraindikace vyšetření MRI
    • Těžká klaustrofobie ovlivňující schopnost provádět MRI během studie, navzdory mírné sedaci/léčbě anxiolytikem
    • Hmotnost nebo obvod přesahuje kapacitu skeneru
25. Léčba jakoukoli jinou hodnocenou terapií nebo zařízením během 30 dnů nebo během pěti poločasů, podle toho, co je delší, před počátečním screeningem
26. Aktivní, závažné onemocnění s pravděpodobnou délkou života < 5 let
27. Jakékoli další podmínky, které by ohrozily bezpečnost subjektu nebo kvalitu studie podle posouzení zkoušejícího

Kritéria pro zápis fáze OLE

Subjekty musí před zahájením dávkování OLE splnit následující:

1. Poskytněte informovaný souhlas v den 1 nebo před ním a před jakýmikoli studijními postupy souvisejícími s OLE.
2. Dokončeno prostřednictvím biopsie v týdnu 52 a laboratorního hodnocení v týdnu 56 ve fázi DB

3. Splňte výše uvedená kritéria zahrnutí a vyloučení fáze DB před prvním dnem fáze OLE, s výjimkou následujících:

   • AST < 20 U/L
   • Neschopnost získat jaterní biopsii (pro OLE není nutná žádná nová biopsie)
   • Nelze podstoupit MRI-PDFF (neprovádí se žádné zobrazení v OLE)