Eine Studie zur Bewertung von Seladelpar bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

DB-Einschlusskriterien:

1. Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung (unterschrieben und datiert) und alle nach örtlichem Recht erforderlichen Genehmigungen vorzulegen
2. 18 bis 75 Jahre (einschließlich)
3. Histologischer Nachweis einer eindeutigen NASH bei einer Leberbiopsie (erhalten während des Screening-Zeitraums oder einer historischen Leberbiopsie, die nicht mehr als 90 Tage vor dem ersten Screening-Besuch erhalten wurde)
4. NAS von 4 Punkten oder mehr mit einer Punktzahl von mindestens 1 Punkt in jeder Komponente (Steatose, lobuläre Entzündung und Ballonbildung)
5. Fibrose Stadium 1, 2 oder 3 bei Leberbiopsie
6. MRT-PDFF ≥ 10 %
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens ein Barriereverhütungsmittel und eine zweite wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männliche Probanden, die mit gebärfähigen Partnerinnen sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Barriere-Kontrazeption anwenden und ihre Partnerinnen müssen eine zweite wirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

DB-Ausschlusskriterien:

1. Signifikanter Alkoholkonsum, definiert als mehr als 2 Trinkeinheiten pro Tag (entsprechend 20 g) bei Frauen und 3 Trinkeinheiten pro Tag (entsprechend 30 g) bei Männern oder Unfähigkeit, den Alkoholkonsum zuverlässig zu quantifizieren
2. Behandlung mit Arzneimitteln im Zusammenhang mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) (Amiodaron, Methotrexat, orale Glukokortikoide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als diejenigen, die für Hormonersatz oder Empfängnisverhütung verwendet werden, anabole Steroide (wie Testosteron und Valproinsäure) für mehr als 4 Wochen innerhalb der letzten 2 Monate vor dem ersten Screening
3. Behandlung mit Pioglitazon oder hochdosiertem Vitamin E (> 400 IE/Tag) innerhalb der letzten 2 Monate vor dem ersten Screening
4. Beginn der Behandlung mit einem Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Agonisten oder Dosisänderung innerhalb der letzten 2 Monate vor dem ersten Screening
5. Vorherige oder geplante bariatrische Operation (eine vorherige umgekehrte Schlauchmagenentfernung ist zulässig)
6. Schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1c [HbA1c] 9,5 % oder höher, oder Typ-1-Diabetes mellitus
7. Diabetiker, die Natrium/Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmer einnehmen, müssen innerhalb von 2 Monaten vor dem ersten Screening und während der gesamten Studie eine stabile Dosis erhalten
8. Signifikanter Gewichtsverlust innerhalb der letzten 6 Monate (z. B. > 10 %)
9. Verwendung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion für 3 Monate vor und während des Studienzeitraums
10. Body-Mass-Index (BMI) < 18,5 kg/m2

11. Leberdekompensation, definiert als das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften:

    • Serumalbumin unter 3,5 g/dl
    • International Normalized Ratio (INR) größer als 1,4 (außer aufgrund therapeutischer Antikoagulanzien)
    • Gesamtbilirubin größer als 2 mg/dL, mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms
    • Vorgeschichte von Ösophagusvarizen, Aszites oder hepatischer Enzephalopathie

12. Andere chronische Lebererkrankungen

    • Aktive Hepatitis B, definiert durch das Vorhandensein des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg)
    • Aktive Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus-Antikörpern (HCV AB) plus einer positiven HCV-RNA
    • Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle aktive Autoimmunhepatitis
    • Anamnese oder Nachweis einer primär biliären Cholangitis (PBC)
    • Anamnese oder Nachweis einer primär sklerosierenden Cholangitis
    • Vorgeschichte oder Anzeichen von Morbus Wilson
    • Anamnese oder Nachweis eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels
    • Geschichte oder Anzeichen von Hämochromatose
    • Vorgeschichte oder Anzeichen einer arzneimittelinduzierten Lebererkrankung, wie definierte Exposition und Vorgeschichte
    • Bekannte Gallengangsobstruktion
    • Verdacht auf oder nachgewiesenen Leberkrebs
13. ALT > 200 U/l
14. AST < 20 U/L
15. Kreatinkinase (CK) > obere Normgrenze (ULN)
16. Serumkreatinin > ULN
17. Blutplättchen < untere Grenze des Normalwerts (LLN)
18. Unfähigkeit, eine Leberbiopsie zu erhalten
19. Geschichte der Gallenableitung
20. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

21. Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurden

    • Eine kürzlich durchgeführte lokalisierte Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem Basalzell-Hautkrebs ist zulässig
    • Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn es vor dem Screening angemessen behandelt wird
    • Teilnehmer, die aktiv auf Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt
22. Missbrauch von Wirkstoffen, basierend auf der Beurteilung des Ermittlers, einschließlich inhalierter oder injizierter Drogen, innerhalb von 1 Jahr vor dem ersten Screening
23. Frauen, die schwanger sind oder stillen

24. Patienten, die aus folgenden Gründen nicht in der Lage sind, sich einer MRT-PDFF zu unterziehen:

    • Kontraindikation für MRT-Untersuchung
    • Schwere Klaustrophobie, die die MRT-Fähigkeit während der Studie beeinträchtigt, trotz leichter Sedierung/Behandlung mit einem Anxiolytikum
    • Gewicht oder Umfang übersteigt die Scannerkapazitäten
25. Behandlung mit einer anderen Prüftherapie oder einem anderen Gerät innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem ersten Screening
26. Aktive, schwere Erkrankung mit voraussichtlicher Lebenserwartung < 5 Jahre
27. Alle anderen Bedingungen, die die Sicherheit des Probanden oder die Studienqualität nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen würden

Registrierungskriterien für die OLE-Phase

Die Probanden müssen Folgendes erfüllen, bevor sie mit der OLE-Dosierung beginnen dürfen:

1. Geben Sie an oder vor Tag 1 und vor allen OLE-bezogenen Studienverfahren Ihre Einwilligung nach Aufklärung ab.
2. Abgeschlossen durch die Biopsie in Woche 52 und die Laboruntersuchungen in Woche 56 in der DB-Phase

3. Erfüllen Sie die oben genannten Einschluss- und Ausschlusskriterien der DB-Phase vor Tag 1 der OLE-Phase, mit Ausnahme der folgenden:

   • AST < 20 U/L
   • Unfähigkeit, eine Leberbiopsie zu erhalten (keine neue Biopsie für OLE erforderlich)
   • MRT-PDFF kann nicht durchgeführt werden (keine Bildgebung in OLE durchgeführt)