Un estudio para evaluar Seladelpar en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

Criterios de inclusión de la base de datos:

1. Debe poder proporcionar un consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y cualquier autorización requerida por la ley local
2. 18 a 75 años (inclusive)
3. Evidencia histológica de EHNA definitiva en una biopsia de hígado (obtenida durante el período de selección o biopsia hepática histórica obtenida no más de 90 días antes de la visita de selección inicial)
4. NAS de 4 puntos o más con una puntuación de al menos 1 punto en cada componente (esteatosis, inflamación lobulillar y balonización)
5. Fibrosis estadio 1, 2 o 3 en biopsia hepática
6. RM-PDFF ≥ 10%
7. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar al menos un anticonceptivo de barrera y un segundo método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos sexualmente activos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos de barrera y sus parejas femeninas deben usar un segundo método anticonceptivo efectivo durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión de base de datos:

1. Consumo significativo de alcohol, definido como más de 2 unidades de bebida por día (equivalente a 20 g) en mujeres y 3 unidades de bebida por día (equivalente a 30 g) en hombres, o incapacidad para cuantificar de forma fiable la ingesta de alcohol
2. Tratamiento con fármacos asociados a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides orales a dosis superiores a 5 mg/día, tamoxifeno, estrógenos a dosis superiores a las utilizadas para el reemplazo hormonal o la anticoncepción, esteroides anabólicos (como testosterona y ácido valproico) durante más de 4 semanas en los últimos 2 meses antes de la evaluación inicial
3. Tratamiento con pioglitazona o vitamina E en dosis altas (>400 UI/día) en los últimos 2 meses antes de la selección inicial
4. Inicio de tratamiento con un agonista del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) o un cambio de dosis en los últimos 2 meses antes de la selección inicial
5. Cirugía bariátrica previa o planificada (se permite una gastrectomía en manga invertida previa)
6. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlada definida por hemoglobina A1c [HbA1c] 9,5 % o más o diabetes mellitus tipo 1
7. Los pacientes diabéticos que toman inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT-2) deben tener una dosis estable dentro de los 2 meses anteriores a la evaluación inicial y durante todo el estudio.
8. Pérdida de peso significativa en los últimos 6 meses (p. ej., > 10 %)
9. Uso de cualquier medicamento para bajar de peso durante los 3 meses anteriores y durante el período de estudio
10. Índice de masa corporal (IMC) < 18,5 kg/m2

11. Descompensación hepática definida como la presencia de cualquiera de los siguientes:

    • Albúmina sérica inferior a 3,5 g/dL
    • Razón internacional normalizada (INR) superior a 1,4 (a menos que se deba a anticoagulantes terapéuticos)
    • Bilirrubina total superior a 2 mg/dL con la excepción del síndrome de Gilbert
    • Antecedentes de várices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática

12. Otras enfermedades hepáticas crónicas

    • Hepatitis B activa definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
    • Hepatitis C activa definida por la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV AB) más un ARN del VHC positivo
    • Historia o evidencia de hepatitis autoinmune activa actual
    • Historia o evidencia de colangitis biliar primaria (CBP)
    • Historia o evidencia de colangitis esclerosante primaria
    • Historia o evidencia de la enfermedad de Wilson
    • Antecedentes o evidencia de deficiencia de alfa-1-antitripsina
    • Historia o evidencia de hemocromatosis
    • Antecedentes o evidencia de enfermedad hepática inducida por fármacos, según se define la exposición y los antecedentes
    • Obstrucción conocida del conducto biliar
    • Cáncer de hígado sospechado o comprobado
13. ALT > 200 U/L
14. AST < 20U/L
15. Creatina quinasa (CK) > límite superior de lo normal (LSN)
16. Creatinina sérica > LSN
17. Plaquetas <límite inferior normal (LLN)
18. Imposibilidad de obtener una biopsia de hígado
19. Historia de derivación biliar
20. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

21. Antecedentes de malignidad diagnosticada o tratada en los últimos 2 años.

    • Se permite el tratamiento localizado reciente de cánceres de piel de células basales no invasivos o escamosos
    • Se permite el carcinoma de cuello uterino in situ si se trata adecuadamente antes de la selección.
    • Los participantes bajo evaluación activa de malignidad no son elegibles
22. Abuso de sustancias activas, según el criterio del investigador, incluidas las drogas inhaladas o inyectadas, dentro de 1 año antes de la evaluación inicial
23. Mujeres que están embarazadas o amamantando

24. Pacientes que no pueden someterse a MRI-PDFF debido a:

    • Contraindicación para el examen de resonancia magnética
    • Claustrofobia severa que afecta la capacidad de realizar resonancias magnéticas durante el estudio, a pesar de la sedación leve/tratamiento con un ansiolítico
    • El peso o la circunferencia exceden las capacidades del escáner
25. Tratamiento con cualquier otra terapia o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o dentro de las cinco vidas medias, lo que sea más largo, antes de la evaluación inicial
26. Enfermedad médica activa y grave con esperanza de vida probable < 5 años
27. Cualquier otra condición que pueda comprometer la seguridad del sujeto o comprometer la calidad del estudio a juicio del investigador

Criterios de inscripción en la fase OLE

Los sujetos deben cumplir con lo siguiente antes de permitir que comience la dosificación de OLE:

1. Proporcione su consentimiento informado el día 1 o antes y antes de cualquier procedimiento de estudio relacionado con OLE.
2. Completado a través de la biopsia de la semana 52 y las evaluaciones de laboratorio de la semana 56 en la fase DB

3. Cumplir con los criterios de inclusión y exclusión de la fase DB antes del día 1 de la fase OLE, con la excepción de lo siguiente:

   • AST < 20U/L
   • Incapacidad para obtener una biopsia de hígado (no se requiere una nueva biopsia para OLE)
   • No se puede someter a MRI-PDFF (no se realizan imágenes en OLE)