En undersøgelse til evaluering af Seladelpar hos personer med ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH)

DB-inkluderingskriterier:

1. Skal kunne give skriftligt informeret samtykke (underskrevet og dateret) og eventuelle autorisationer, der kræves af lokal lovgivning
2. 18 til 75 år (inklusive)
3. Histologiske beviser for tydelig NASH på en leverbiopsi (opnået i løbet af screeningsperioden eller historisk leverbiopsi opnået højst 90 dage før det første screeningsbesøg)
4. NAS på 4 point eller mere med en score på mindst 1 point i hver komponent (steatose, lobulær inflammation og ballondannelse)
5. Fibrose trin 1, 2 eller 3 på leverbiopsi
6. MR-PDFF ≥ 10 %
7. Kvinder med reproduktionspotentiale skal bruge mindst ét ​​barrierepræventionsmiddel og en anden effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale, skal bruge barriereprævention, og deres kvindelige partnere skal bruge en anden effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

DB-ekskluderingskriterier:

1. Betydeligt alkoholforbrug, defineret som mere end 2 drikkeenheder om dagen (svarende til 20 g) hos kvinder og 3 drikkeenheder om dagen (svarende til 30 g) hos mænd, eller manglende evne til pålideligt at kvantificere alkoholindtaget
2. Behandling med lægemidler forbundet med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) (amiodaron, methotrexat, orale glukokortikoider i doser på over 5 mg/dag, tamoxifen, østrogener i doser højere end dem, der anvendes til hormonerstatning eller prævention, anabolske steroider (såsom testosteron og valproinsyre) i mere end 4 uger inden for de sidste 2 måneder forud for den indledende screening
3. Behandling med pioglitazon eller højdosis E-vitamin (>400 IE/dag) inden for de sidste 2 måneder før den indledende screening
4. Påbegyndelse af behandling med en glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) agonist eller en dosisændring inden for de sidste 2 måneder før den indledende screening
5. Forudgående eller planlagt fedmekirurgi (en tidligere omvendt ærmegatrektomi er tilladt)
6. Dårligt kontrolleret type 2 diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1c [HbA1c] 9,5 % eller højere eller type 1 diabetes mellitus
7. Diabetikere, der tager natrium/glucose cotransporter 2 (SGLT-2) hæmmere, skal have en stabil dosis inden for 2 måneder før den indledende screening og under hele undersøgelsen
8. Betydeligt vægttab inden for de sidste 6 måneder (f.eks. > 10 %)
9. Brug af enhver vægttabsmedicin i 3 måneder før og under undersøgelsesperioden
10. Body mass index (BMI) < 18,5 kg/m2

11. Leverdekompensation defineret som tilstedeværelsen af ​​et af følgende:

    • Serumalbumin mindre end 3,5 g/dL
    • International normaliseret ratio (INR) større end 1,4 (medmindre det skyldes terapeutiske antikoagulantia)
    • Total bilirubin større end 2 mg/dL med undtagelse af Gilberts syndrom
    • Anamnese med esophageal varicer, ascites eller hepatisk encefalopati

12. Andre kroniske leversygdomme

    • Aktiv hepatitis B som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
    • Aktiv hepatitis C som defineret ved tilstedeværelse af hepatitis C virus antistof (HCV AB) plus et positivt HCV RNA
    • Historie eller tegn på aktuel aktiv autoimmun hepatitis
    • Anamnese eller tegn på primær biliær kolangitis (PBC)
    • Anamnese eller tegn på primær skleroserende cholangitis
    • Historie eller tegn på Wilsons sygdom
    • Anamnese eller tegn på alfa-1-antitrypsin-mangel
    • Historie eller tegn på hæmokromatose
    • Historie eller tegn på lægemiddelinduceret leversygdom, som defineret eksponering og historie
    • Kendt galdegangobstruktion
    • Mistænkt eller påvist leverkræft
13. ALT > 200 U/L
14. AST < 20 U/L
15. Kreatinkinase (CK) > øvre normalgrænse (ULN)
16. Serum kreatinin > ULN
17. Blodplade < nedre grænse for normal (LLN)
18. Manglende evne til at få en leverbiopsi
19. Historien om galdeafledning
20. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion

21. Anamnese med malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 2 år

    • Nylig lokaliseret behandling af pladeepitel eller ikke-invasiv basalcellehudkræft er tilladt
    • Cervikal carcinom in-situ er tilladt, hvis det behandles passende før screening
    • Deltagere under aktiv evaluering for malignitet er ikke kvalificerede
22. Misbrug af aktivt stof, baseret på efterforskerens vurdering, inklusive inhalerede eller injicerede stoffer, inden for 1 år før den indledende screening
23. Kvinder, der er gravide eller ammer

24. Patienter, der ikke kan gennemgå MR-PDFF på grund af:

    • Kontraindikation til MR-undersøgelse
    • Alvorlig klaustrofobi, der påvirker evnen til at udføre MR under undersøgelsen, på trods af mild sedation/behandling med et anxiolytikum
    • Vægt eller omkreds overstiger scannerens kapacitet
25. Behandling med enhver anden undersøgelsesterapi eller udstyr inden for 30 dage eller inden for fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den indledende screening
26. Aktiv, alvorlig medicinsk sygdom med forventet levealder < 5 år
27. Enhver anden tilstand, der ville kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller kompromittere undersøgelseskvaliteten som vurderet af investigator

Kriterier for tilmelding til OLE-fase

Forsøgspersoner skal opfylde følgende, før de tillade at starte OLE-dosering:

1. Giv informeret samtykke på eller før dag 1 og før alle OLE-relaterede undersøgelsesprocedurer.
2. Gennemført gennem uge 52 biopsi og uge 56 laboratorievurderinger i DB-fasen

3. Opfyld ovenstående DB-fase Inklusions- og Eksklusionskriterier før dag 1 i OLE-fasen, med undtagelse af følgende:

   • AST < 20 U/L
   • Manglende evne til at få en leverbiopsi (ingen ny biopsi nødvendig for OLE)
   • Ude af stand til at gennemgå MRI-PDFF (ingen billeddannelse udført i OLE)