Um estudo para avaliar o Seladelpar em indivíduos com esteatohepatite não alcoólica (NASH)

Critérios de inclusão de banco de dados:

1. Deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito (assinado e datado) e quaisquer autorizações exigidas pela lei local
2. 18 a 75 anos (inclusive)
3. Evidência histológica de NASH definitiva em uma biópsia hepática (obtida durante o período de triagem ou biópsia hepática histórica obtida não mais de 90 dias antes da visita de triagem inicial)
4. NAS de 4 pontos ou mais com uma pontuação de pelo menos 1 ponto em cada componente (esteatose, inflamação lobular e balonismo)
5. Fibrose estágio 1, 2 ou 3 na biópsia hepática
6. RM-PDFF ≥ 10%
7. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar pelo menos um contraceptivo de barreira e um segundo método de controle de natalidade eficaz durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com parceiras com potencial reprodutivo devem usar contracepção de barreira e suas parceiras devem usar um segundo método de controle de natalidade eficaz durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão de banco de dados:

1. Consumo significativo de álcool, definido como mais de 2 unidades de bebida por dia (equivalente a 20 g) em mulheres e 3 unidades de bebida por dia (equivalente a 30 g) em homens, ou incapacidade de quantificar com segurança a ingestão de álcool
2. Tratamento com medicamentos associados à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (amiodarona, metotrexato, glicocorticóides orais em doses superiores a 5 mg/dia, tamoxifeno, estrogênios em doses superiores às utilizadas para reposição hormonal ou contracepção, esteróides anabolizantes (como testosterona e ácido valpróico) por mais de 4 semanas nos últimos 2 meses antes da triagem inicial
3. Tratamento com pioglitazona ou vitamina E em altas doses (>400 UI/dia) nos últimos 2 meses antes da triagem inicial
4. Início do tratamento com um agonista do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ou alteração da dose nos últimos 2 meses antes da triagem inicial
5. Cirurgia bariátrica prévia ou planejada (uma gastrectomia vertical reversa prévia é permitida)
6. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado, definido por hemoglobina A1c [HbA1c] 9,5% ou superior ou diabetes mellitus tipo 1
7. Pacientes diabéticos que estão tomando inibidores do cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT-2) devem estar em uma dose estável dentro de 2 meses antes da triagem inicial e durante todo o estudo
8. Perda de peso significativa nos últimos 6 meses (por exemplo, > 10%)
9. Uso de qualquer medicamento para perda de peso por 3 meses antes e durante o período do estudo
10. Índice de massa corporal (IMC) < 18,5 kg/m2

11. Descompensação hepática definida como a presença de qualquer um dos seguintes:

    • Albumina sérica inferior a 3,5 g/dL
    • Razão normalizada internacional (INR) maior que 1,4 (a menos que devido a anticoagulantes terapêuticos)
    • Bilirrubina total superior a 2 mg/dL, com exceção da síndrome de Gilbert
    • História de varizes esofágicas, ascite ou encefalopatia hepática

12. Outras doenças crônicas do fígado

    • Hepatite B ativa definida pela presença do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
    • Hepatite C ativa, definida pela presença de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV AB) mais um HCV RNA positivo
    • História ou evidência de hepatite autoimune ativa atual
    • História ou evidência de colangite biliar primária (PBC)
    • História ou evidência de colangite esclerosante primária
    • História ou evidência da doença de Wilson
    • História ou evidência de deficiência de alfa-1-antitripsina
    • História ou evidência de hemocromatose
    • História ou evidência de doença hepática induzida por drogas, conforme definido exposição e história
    • Obstrução do ducto biliar conhecida
    • Câncer de fígado suspeito ou comprovado
13. ALT > 200 U/L
14. AST < 20 U/L
15. Creatina quinase (CK) > limite superior do normal (LSN)
16. Creatinina sérica > LSN
17. Plaquetas < limite inferior do normal (LLN)
18. Incapacidade de obter uma biópsia hepática
19. História de desvio biliar
20. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

21. História de malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 2 anos

    • O tratamento localizado recente de câncer de pele escamoso ou não invasivo de células basais é permitido
    • Carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem
    • Os participantes sob avaliação ativa para malignidade não são elegíveis
22. Abuso de substâncias ativas, com base no julgamento do investigador, incluindo drogas inaladas ou injetáveis, dentro de 1 ano antes da triagem inicial
23. Mulheres que estão grávidas ou amamentando

24. Pacientes incapazes de se submeter a MRI-PDFF devido a:

    • Contra-indicação para exame de ressonância magnética
    • Claustrofobia grave afetando a capacidade de realizar ressonância magnética durante o estudo, apesar da sedação/tratamento leve com um ansiolítico
    • Peso ou circunferência excede as capacidades do scanner
25. Tratamento com qualquer outra terapia ou dispositivo experimental dentro de 30 dias ou dentro de cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem inicial
26. Doença médica ativa e grave com provável expectativa de vida < 5 anos
27. Qualquer outra condição que comprometa a segurança do sujeito ou comprometa a qualidade do estudo, conforme julgado pelo investigador

Critérios de inscrição da fase OLE

Os indivíduos devem cumprir o seguinte antes de permitir o início da dosagem de OLE:

1. Forneça consentimento informado antes ou no dia 1 e antes de qualquer procedimento de estudo relacionado a OLE.
2. Concluído até a biópsia da Semana 52 e avaliações de laboratório da Semana 56 na fase DB

3. Atenda aos Critérios de Inclusão e Exclusão da fase DB acima antes do Dia 1 da fase OLE, com exceção do seguinte:

   • AST < 20 U/L
   • Incapacidade de obter uma biópsia hepática (não é necessária nova biópsia para OLE)
   • Incapaz de passar por MRI-PDFF (nenhuma imagem realizada em OLE)