Výfukové plyny nafty indukují rezistenci na glukokortikoidy (DIGR)

1) Účel Inhalace látek znečišťujících ovzduší vede jak k zánětu dýchacích cest, se zvýšenou expresí cytokinů a náboru zánětlivých buněk do dýchacích cest, tak k hyperreaktivitě dýchacích cest, což společně přispívá k odporu dýchacích cest a potížím s dýcháním. Korelační údaje naznačují, že vystavení znečištěnému ovzduší zvyšuje používání inhalačních kortikosteroidů (ICS) u astmatiků, což naznačuje, že steroidní protizánětlivé léky jsou za těchto podmínek neoptimálně účinné. Hlavním problémem však je, že dosud nebyla provedena žádná studie, která by konkrétně určila účinky řízené expozice výfukových plynů nafty (DE) na reakce na ICS. Kromě toho výzkumníci potřebují lepší vhled do mechanismů, včetně účinků epigenetických modifikací a polymorfismů v genech odpovědí na oxidativní stres, které zůstávají prozkoumány. Vyšetřovatelé předpokládají, že lepší porozumění hyporeaktivitě IKS způsobené znečištěním ovzduší (snížená účinnost) by mohlo být základem preventivních pokynů, vodítkem při používání IKS v reakci na expozici životního prostředí a poskytnout informace o racionálním farmaceutickém vývoji. V konečném důsledku by to mohlo vést k menšímu počtu exacerbací u astmatické a jiné náchylné populace.

Hypotéza:

Akutní expozice DE snižuje in vivo genovou expresi indukovatelnou IKS u astmatiků, částečně prostřednictvím účinků na epigenetické procesy.

Odůvodnění:

Expozice znečištěnému ovzduší koreluje se zvýšeným používáním inhalátorů IKS u astmatiků, což naznačuje, že IKS nabízejí menší kontrolu v obdobích vyššího znečištění ovzduší. Protože geny indukované ICS jsou kritické pro snížení exprese zánětlivé mediátorové ribonukleové kyseliny (mRNA) a proteinů, rozhodli se výzkumníci zaměřit se na účinky DE na genovou expresi indukovatelnou ICS jako náš primární cíl.

Metoda výzkumu:

Aby se otestovaly účinky vystavení znečištění ovzduší kortikosteroidům, dobrovolníci inhalují buď placebo (inhalátor neobsahující žádnou medikaci) nebo budesonid (1,6 mg) a poté sedí v našem expozičním boxu po dobu 2 hodin a dýchají buď filtrovaný vzduch (jako kontrola). nebo zředěné výfukové plyny nafty (standardizované na 300 µg/m³ částic o průměru 2,5 mikrometru nebo méně).

Dobrovolníci navštíví naši laboratoř čtyřikrát, aby byli vystaveni: 1) placebu a filtrovanému vzduchu, 2) placebu a výfukovým plynům nafty, 3) kortikosteroidům a filtrovanému vzduchu a 4) výfukovým plynům kortikosteroidů a nafty. Vyšetřovatelé pak mohou porovnat reakce na každou z těchto kombinací expozic.

Vyšetřovatelé odeberou vzorky krve před a poté, co dobrovolníci dokončí každou z těchto expozic, aby sledovali, jak ovlivňují tělo. Šest hodin po inhalaci placeba nebo budesonidu bude provedena výzkumná bronchoskopie, během níž bude ústy a dolů do plic zavedena velmi tenká ohebná hadička pro odběr vzorků od každého dobrovolníka.

Pro analýzu genové exprese a epigenetických endpointů budou získány bronchoalveolární laváž, bronchiální výplachy, bronchiální kartáčky a tkáňové biopsie. Vzorky nosní laváže budou také odebírány pro vyšetření reakcí v horních dýchacích cestách a krev a moč budou studovány pro zkoumání systémových odpovědí. Spirometrie bude použita k posouzení účinků na funkci dýchacích cest.