Dieselabgase induzieren Glucocorticoid-Resistenz (DIGR)

1) Zweck Das Einatmen von Luftschadstoffen führt sowohl zu einer Entzündung der Atemwege mit erhöhter Zytokinexpression und Rekrutierung von Entzündungszellen in die Atemwege als auch zu einer Hyperreaktivität der Atemwege, die zusammen zu Atemwegswiderstand und Atembeschwerden beitragen. Korrelationsdaten weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Luftverschmutzung den Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) bei Asthmatikern erhöht, was darauf hindeutet, dass steroidale entzündungshemmende Medikamente unter diesen Bedingungen suboptimal wirksam sind. Ein großes Problem ist jedoch, dass noch keine Studie durchgeführt wurde, um speziell die Auswirkungen einer kontrollierten Dieselabgas-Exposition (DE) auf die Reaktionen auf ICS zu bestimmen. Darüber hinaus benötigen Forscher einen besseren Einblick in Mechanismen, einschließlich der Auswirkungen epigenetischer Modifikationen und Polymorphismen in Genen für die Reaktion auf oxidativen Stress, die noch zu wenig erforscht sind. Die Forscher gehen davon aus, dass ein verbessertes Verständnis der durch Luftverschmutzung verursachten ICS-Hyperreaktivität (verringerte Wirksamkeit) Präventionsrichtlinien untermauern, die ICS-Nutzung als Reaktion auf Umweltbelastungen leiten und eine rationale pharmazeutische Entwicklung informieren könnte. Letztendlich könnte dies zu weniger Exazerbationen bei Asthmatikern und anderen anfälligen Bevölkerungsgruppen führen.

Hypothese:

Akute Exposition gegenüber DE reduziert die ICS-induzierbare Genexpression in vivo bei Asthmatikern, teilweise durch Auswirkungen auf epigenetische Prozesse.

Rechtfertigung:

Die Exposition gegenüber Luftverschmutzung korreliert mit einer erhöhten Verwendung von ICS-Inhalatoren bei Asthmatikern, was darauf hindeutet, dass ICS in Zeiten höherer Luftverschmutzung weniger Kontrolle bieten. Da Gene, die durch ICS induziert werden, entscheidend für die Reduzierung der Entzündungsboten-Ribonukleinsäure (mRNA) und der Proteinexpression sind, haben sich die Forscher entschieden, sich auf die Auswirkungen von DE auf die ICS-induzierbare Genexpression als unseren primären Endpunkt zu konzentrieren.

Untersuchungsmethode:

Um die Auswirkungen einer Exposition gegenüber Luftverschmutzung auf ein Kortikosteroid zu testen, inhalieren Freiwillige entweder ein Placebo (Inhalator ohne Medikamente) oder Budesonid (1,6 mg), bevor sie 2 Stunden lang in unserer Expositionskabine sitzen und entweder gefilterte Luft (als Kontrolle) atmen oder verdünnte Dieselabgase (standardisiert auf 300 µg/m³ Feinstaub mit einem Durchmesser von 2,5 Mikrometer oder weniger).

Freiwillige besuchen unser Labor zu vier verschiedenen Zeiten, um sich Folgendem auszusetzen: 1) Placebo und gefilterte Luft, 2) Placebo und Dieselabgase, 3) Kortikosteroide und gefilterte Luft und 4) Kortikosteroide und Dieselabgase. Die Ermittler können dann die Reaktionen auf jede dieser Expositionskombinationen vergleichen.

Die Ermittler werden Blutproben nehmen, bevor und nachdem die Freiwilligen jede dieser Expositionen abgeschlossen haben, um zu verfolgen, wie sie sich auf den Körper auswirken. Sechs Stunden nach der Placebo- oder Budesonid-Inhalation wird eine Forschungs-Bronchoskopie durchgeführt, bei der ein sehr dünner flexibler Schlauch durch den Mund und hinunter in die Lungen eingeführt wird, um Proben von jedem Freiwilligen zu sammeln.

Bronchoalveoläre Lavage, Bronchialspülungen, Bronchialbürsten und Gewebebiopsien werden zur Analyse der Genexpression und epigenetischer Endpunkte erhalten. Es werden auch Nasenspülungsproben entnommen, um Reaktionen in den oberen Atemwegen zu untersuchen, und Blut und Urin werden untersucht, um systemische Reaktionen zu untersuchen. Spirometrie wird verwendet, um die Auswirkungen auf die Atemwegsfunktion zu beurteilen.