Dieseluitlaat induceert weerstand tegen glucocorticoïden (DIGR)

1) Doel Inademing van luchtverontreinigende stoffen leidt zowel tot luchtwegontsteking, met verhoogde cytokine-expressie en rekrutering van ontstekingscellen naar de luchtwegen, als tot hyperreactiviteit van de luchtwegen, die samen bijdragen aan luchtwegweerstand en ademhalingsmoeilijkheden. Correlationele gegevens geven aan dat blootstelling aan luchtverontreiniging het gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij astmapatiënten verhoogt, wat suggereert dat steroïde ontstekingsremmende medicijnen onder deze omstandigheden niet optimaal effectief zijn. Een groot probleem is echter dat er nog geen specifiek onderzoek is uitgevoerd om de effecten van blootstelling aan gecontroleerde dieseluitlaat (DE) op reacties op ICS te bepalen. Bovendien hebben onderzoekers meer inzicht nodig in mechanismen, waaronder de effecten van epigenetische modificaties en polymorfismen in genen voor oxidatieve stressrespons, die nog niet zijn onderzocht. Onderzoekers verwachten dat een beter begrip van door luchtverontreiniging veroorzaakte ICS-hyporesponsiviteit (verminderde effectiviteit) de preventieve richtlijnen zou kunnen onderbouwen, het gebruik van ICS zou kunnen sturen als reactie op blootstelling aan omgevingsfactoren en rationele farmaceutische ontwikkeling zou kunnen informeren. Uiteindelijk zou dit kunnen leiden tot minder exacerbaties bij astmatische en andere gevoelige populaties.

Hypothese:

Acute blootstelling aan DE vermindert ICS-induceerbare genexpressie in vivo bij astmapatiënten, deels door effecten op epigenetische processen.

Rechtvaardiging:

Blootstelling aan luchtverontreiniging correleert met toegenomen gebruik van ICS-inhalatoren bij astmapatiënten, wat suggereert dat ICS minder controle bieden tijdens perioden van hogere luchtverontreiniging. Aangezien door ICS geïnduceerde genen van cruciaal belang zijn bij het verminderen van inflammatoire boodschapperribonucleïnezuur (mRNA) en eiwitexpressie, hebben de onderzoekers ervoor gekozen om zich te concentreren op de effecten van DE op ICS-induceerbare genexpressie als ons primaire eindpunt.

Onderzoeksmethode:

Om de effecten van blootstelling aan luchtverontreiniging op een corticosteroïde te testen, inhaleren vrijwilligers ofwel een placebo (inhalator zonder medicatie) of budesonide (1,6 mg), voordat ze 2 uur in onze belichtingscabine zitten en ofwel gefilterde lucht inademen (ter controle). of verdunde dieseluitlaatgassen (gestandaardiseerd op 300 µg/m³ fijnstof met een diameter van 2,5 micrometer of minder).

Vrijwilligers zullen ons lab vier verschillende keren bezoeken om te worden blootgesteld aan: 1) placebo & gefilterde lucht, 2) placebo & dieseluitlaatgassen, 3) corticosteroïden en gefilterde lucht, en 4) corticosteroïden en dieseluitlaatgassen. Onderzoekers kunnen vervolgens de reacties op elk van deze combinaties van blootstellingen vergelijken.

Onderzoekers zullen bloedmonsters nemen voor en nadat vrijwilligers elk van deze blootstellingen hebben voltooid om bij te houden hoe ze het lichaam beïnvloeden. Zes uur na inhalatie van placebo of budesonide zal een onderzoeksbronchoscopie worden uitgevoerd waarbij een zeer dunne flexibele buis door de mond en in de longen wordt ingebracht om monsters van elke vrijwilliger te verzamelen.

Bronchoalveolaire lavage, bronchiale spoelingen, bronchiale borstels en weefselbiopten zullen worden verkregen voor analyse van genexpressie en epigenetische eindpunten. Neusspoelmonsters zullen ook worden verzameld om reacties in de bovenste luchtwegen te onderzoeken en bloed en urine zullen worden bestudeerd om systemische reacties te onderzoeken. Spirometrie zal worden gebruikt om effecten op de luchtwegfunctie te beoordelen.