El escape diésel induce resistencia a los glucocorticoides (DIGR)

1) Propósito La inhalación de contaminantes del aire conduce tanto a la inflamación de las vías respiratorias, con una mayor expresión de citocinas y reclutamiento de células inflamatorias a las vías respiratorias, como a la hiperreactividad de las vías respiratorias, que en conjunto contribuyen a la resistencia de las vías respiratorias y a las dificultades respiratorias. Los datos correlacionales indican que la exposición a la contaminación del aire aumenta el uso de corticosteroides inhalados (ICS) en los asmáticos, lo que sugiere que los medicamentos antiinflamatorios esteroideos son menos eficaces en estas condiciones. Sin embargo, un problema importante es que aún no se ha realizado ningún estudio específicamente para determinar los efectos de la exposición controlada a los gases de escape diésel (DE) en las respuestas a los ICS. Además, los investigadores necesitan una mejor comprensión de los mecanismos, incluidos los efectos de las modificaciones epigenéticas y los polimorfismos en los genes de respuesta al estrés oxidativo, que aún no se han explorado. Los investigadores anticipan que una mejor comprensión de la hiporrespuesta (eficacia reducida) de los ICS inducida por la contaminación del aire podría respaldar las pautas preventivas, guiar el uso de ICS en respuesta a las exposiciones ambientales e informar el desarrollo farmacéutico racional. En última instancia, esto podría conducir a menos exacerbaciones en asmáticos y otras poblaciones susceptibles.

Hipótesis:

La exposición aguda a DE reduce la expresión génica inducible por ICS in vivo en asmáticos, en parte a través de los efectos sobre los procesos epigenéticos.

Justificación:

La exposición a la contaminación del aire se correlaciona con un mayor uso de inhaladores de ICS en asmáticos, lo que sugiere que los ICS ofrecen menos control durante los períodos de mayor contaminación del aire. Dado que los genes inducidos por ICS son fundamentales para reducir la expresión de proteínas y ácido ribonucleico mensajero inflamatorio (ARNm), los investigadores han optado por centrarse en los efectos de la DE en la expresión génica inducible por ICS como criterio principal de valoración.

Método de investigación:

Para probar los efectos de la exposición a la contaminación del aire en un corticosteroide, los voluntarios inhalarán un placebo (inhalador que no contiene medicamento) o budesonida (1,6 mg), antes de sentarse en nuestra cabina de exposición durante 2 horas respirando aire filtrado (como control) o escape de diésel diluido (estandarizado a 300 µg/m³ de material particulado con un diámetro de 2,5 micrómetros o menos).

Los voluntarios visitarán nuestro laboratorio en cuatro ocasiones diferentes para exponerse a: 1) placebo y aire filtrado, 2) placebo y escape de diésel, 3) corticosteroides y aire filtrado, y 4) corticosteroides y escape de diésel. Luego, los investigadores pueden comparar las respuestas a cada una de estas combinaciones de exposiciones.

Los investigadores tomarán muestras de sangre antes y después de que los voluntarios completen cada una de estas exposiciones para rastrear cómo afectan al cuerpo. Seis horas después de la inhalación de budesonida o placebo, se realizará una broncoscopia de investigación durante la cual se insertará un tubo flexible muy delgado a través de la boca hasta los pulmones para recolectar muestras de cada voluntario.

Se obtendrán lavados broncoalveolares, lavados bronquiales, cepillos bronquiales y biopsias de tejido para el análisis de la expresión génica y los criterios de valoración epigenéticos. También se recolectarán muestras de lavado nasal para examinar las respuestas en las vías respiratorias superiores y se estudiarán la sangre y la orina para examinar las respuestas sistémicas. La espirometría se utilizará para evaluar los efectos sobre la función de las vías respiratorias.