Spaliny silników Diesla wywołują oporność na glukokortykoidy (DIGR)

1) Cel Wdychanie zanieczyszczeń powietrza prowadzi zarówno do zapalenia dróg oddechowych, ze zwiększoną ekspresją cytokin i rekrutacją komórek zapalnych do dróg oddechowych, jak i do nadreaktywności dróg oddechowych, które razem przyczyniają się do powstawania oporów w drogach oddechowych i trudności w oddychaniu. Dane korelacyjne wskazują, że narażenie na zanieczyszczenie powietrza zwiększa stosowanie wziewnych kortykosteroidów (ICS) u astmatyków, co sugeruje, że steroidowe leki przeciwzapalne są suboptymalnie skuteczne w tych warunkach. Jednak głównym problemem jest to, że nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań w celu określenia wpływu kontrolowanej ekspozycji na spaliny z silników Diesla (DE) na reakcje na ICS. Co więcej, badacze potrzebują lepszego wglądu w mechanizmy, w tym skutki modyfikacji epigenetycznych i polimorfizmów w genach odpowiedzi na stres oksydacyjny, które nie zostały jeszcze zbadane. Badacze przewidują, że lepsze zrozumienie hiporeaktywności ICS wywołanej zanieczyszczeniem powietrza (zmniejszona skuteczność) może stanowić podstawę wytycznych zapobiegawczych, kierować stosowaniem ICS w odpowiedzi na ekspozycję środowiskową i informować o racjonalnym rozwoju farmaceutycznym. Ostatecznie może to prowadzić do mniejszej liczby zaostrzeń w populacjach chorych na astmę i innych podatnych.

Hipoteza:

Ostra ekspozycja na DE zmniejsza indukowaną przez ICS ekspresję genów in vivo u astmatyków, częściowo poprzez wpływ na procesy epigenetyczne.

Uzasadnienie:

Narażenie na zanieczyszczenie powietrza koreluje ze zwiększonym stosowaniem inhalatorów ICS u astmatyków, co sugeruje, że ICS zapewniają mniejszą kontrolę w okresach większego zanieczyszczenia powietrza. Ponieważ geny indukowane przez ICS mają kluczowe znaczenie w zmniejszaniu ekspresji kwasu rybonukleinowego (mRNA) i białek przekaźnika zapalnego, badacze postanowili skupić się na wpływie DE na ekspresję genów indukowanych przez ICS jako główny punkt końcowy.

Metoda badań:

Aby przetestować wpływ narażenia na zanieczyszczenie powietrza na kortykosteroid, ochotnicy będą wdychać placebo (inhalator niezawierający leku) lub budezonid (1,6 mg), zanim siedzą w naszej kabinie ekspozycyjnej przez 2 godziny, oddychając przefiltrowanym powietrzem (jako kontrola). lub rozcieńczone spaliny z silników Diesla (znormalizowane do 300 µg/m³ cząstek stałych o średnicy 2,5 mikrometra lub mniejszej).

Wolontariusze odwiedzą nasze laboratorium cztery razy, aby być narażeni na: 1) placebo i filtrowane powietrze, 2) placebo i spaliny z silników Diesla, 3) kortykosteroidy i filtrowane powietrze oraz 4) kortykosteroidy i spaliny z silników Diesla. Badacze mogą następnie porównać reakcje na każdą z tych kombinacji ekspozycji.

Badacze pobiorą próbki krwi przed i po zakończeniu każdej z tych ekspozycji, aby śledzić, w jaki sposób wpływają one na organizm. Sześć godzin po inhalacji placebo lub budezonidu zostanie przeprowadzona bronchoskopia badawcza, podczas której bardzo cienka elastyczna rurka zostanie wprowadzona przez usta do płuc w celu pobrania próbek od każdego ochotnika.

Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe, popłuczyny oskrzelowe, szczotki oskrzelowe i biopsje tkanek zostaną uzyskane w celu analizy ekspresji genów i epigenetycznych punktów końcowych. Zostaną również pobrane próbki popłuczyn z nosa w celu zbadania odpowiedzi w górnych drogach oddechowych, a krew i mocz zostaną zbadane w celu zbadania odpowiedzi ogólnoustrojowych. Spirometria zostanie wykorzystana do oceny wpływu na czynność dróg oddechowych.