Dieseludstødning inducerer glukokortikoidresistens (DIGR)

1) Formål Indånding af luftforurenende stoffer fører til både luftvejsbetændelse, med øget cytokinekspression og inflammatorisk cellerekruttering til luftvejene og til luftvejshyperresponsivitet, som tilsammen bidrager til luftvejsmodstand og vejrtrækningsbesvær. Korrelationsdata indikerer, at eksponering for luftforurening øger brugen af ​​inhalerede kortikosteroider (ICS) hos astmatikere, hvilket tyder på, at steroide antiinflammatoriske lægemidler er suboptimalt effektive under disse forhold. Et stort problem er imidlertid, at der endnu ikke er udført nogen undersøgelse specifikt for at bestemme virkningerne af eksponering for kontrolleret dieseludstødning (DE) på reaktioner på ICS. Ydermere har efterforskere brug for bedre indsigt i mekanismer, herunder virkningerne af epigenetiske modifikationer og polymorfismer i gener for oxidativ stressrespons, som fortsat er under udforskning. Efterforskere forventer, at en forbedret forståelse af luftforurening-induceret ICS-hyporesponsivitet (reduceret effektivitet) kan understøtte forebyggende retningslinjer, vejlede ICS-brug som reaktion på miljøeksponering og informere rationel farmaceutisk udvikling. I sidste ende kan dette føre til færre eksacerbationer hos astmatiske og andre modtagelige populationer.

Hypotese:

Akut eksponering for DE reducerer ICS-inducerbar genekspression in vivo hos astmatikere, delvist gennem effekter på epigenetiske processer.

Begrundelse:

Luftforureningseksponering korrelerer med øget brug af ICS-inhalatorer hos astmatikere, hvilket tyder på, at ICS tilbyder mindre kontrol i perioder med højere luftforurening. Da gener induceret af ICS er afgørende for at reducere inflammatorisk messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og proteinekspression, har efterforskerne valgt at fokusere på virkningerne af DE på ICS-inducerbar genekspression som vores primære endepunkt.

Forskningsmetode:

For at teste virkningerne af eksponering for luftforurening på et kortikosteroid, vil frivillige inhalere enten en placebo (inhalator uden medicin) eller budesonid (1,6 mg), før de sidder i vores eksponeringskabine i 2 timer og indånder enten filtreret luft (som kontrol) eller fortyndet dieseludstødning (standardiseret til 300 µg/m³ partikler med en diameter på 2,5 mikrometer eller mindre).

Frivillige vil besøge vores laboratorium fire forskellige tidspunkter for at blive udsat for: 1) placebo og filtreret luft, 2) placebo og dieseludstødning, 3) kortikosteroid og filtreret luft og 4) kortikosteroid- og dieseludstødning. Efterforskere kan derefter sammenligne svar på hver af disse kombinationer af eksponeringer.

Efterforskere vil tage blodprøver før og efter frivillige fuldfører hver af disse eksponeringer for at spore, hvordan de påvirker kroppen. Seks timer efter placebo- eller budesonid-inhalation vil der blive udført en forskningsbronkoskopi, hvor et meget tyndt fleksibelt rør vil blive indsat gennem munden og ned i lungerne for at indsamle prøver fra hver frivillig.

Bronchoalveolær udskylning, bronchial vask, bronchial børster og vævsbiopsier vil blive opnået til analyse af genekspression og epigenetiske endepunkter. Næseskylningsprøver vil også blive indsamlet for at undersøge reaktioner i de øvre luftveje, og blod og urin vil blive undersøgt for at undersøge systemiske reaktioner. Spirometri vil blive brugt til at vurdere effekter på luftvejsfunktionen.