Escape Diesel Induz Resistência a Glicocorticóides (DIGR)

1) Objetivo A inalação de poluentes atmosféricos leva à inflamação das vias aéreas, com aumento da expressão de citocinas e recrutamento de células inflamatórias para as vias aéreas, e à hiperresponsividade das vias aéreas, que juntas contribuem para a resistência das vias aéreas e dificuldades respiratórias. Dados correlacionais indicam que a exposição à poluição do ar aumenta o uso de corticosteroides inalatórios (ICS) em asmáticos, sugerindo que os medicamentos anti-inflamatórios esteróides são menos eficazes nessas condições. No entanto, uma questão importante é que nenhum estudo foi realizado especificamente para determinar os efeitos da exposição controlada à exaustão de diesel (DE) nas respostas ao ICS. Além disso, os investigadores precisam de uma melhor compreensão dos mecanismos, incluindo os efeitos de modificações epigenéticas e polimorfismos em genes de resposta ao estresse oxidativo, que permanecem pouco explorados. Os investigadores antecipam que uma melhor compreensão da hiporesponsividade do ICS induzida pela poluição do ar (eficácia reduzida) poderia sustentar diretrizes preventivas, orientar o uso do ICS em resposta a exposições ambientais e informar o desenvolvimento farmacêutico racional. Em última análise, isso pode levar a menos exacerbações em populações asmáticas e outras suscetíveis.

Hipótese:

A exposição aguda ao DE reduz a expressão gênica induzida por ICS in vivo em asmáticos, em parte por meio de efeitos nos processos epigenéticos.

Justificação:

A exposição à poluição do ar se correlaciona com o aumento do uso de inaladores de CI em asmáticos, sugerindo que os CI oferecem menos controle durante os períodos de maior poluição do ar. Como os genes induzidos por ICS são críticos na redução do ácido ribonucleico mensageiro inflamatório (mRNA) e na expressão de proteínas, os pesquisadores escolheram focar nos efeitos do DE na expressão gênica induzida por ICS como nosso objetivo primário.

Método de pesquisa:

Para testar os efeitos da exposição à poluição do ar em um corticosteróide, os voluntários inalarão um placebo (inalador sem medicamento) ou budesonida (1,6 mg), antes de se sentar em nossa cabine de exposição por 2 horas respirando ar filtrado (como controle) ou escape de diesel diluído (padronizado para 300µg/m³ de material particulado com diâmetro de 2,5 micrômetros ou menos).

Os voluntários visitarão nosso laboratório quatro vezes diferentes para serem expostos a: 1) placebo e ar filtrado, 2) placebo e exaustão de diesel, 3) corticosteróide e ar filtrado e 4) corticosteróide e exaustão de diesel. Os investigadores podem então comparar as respostas a cada uma dessas combinações de exposições.

Os investigadores coletarão amostras de sangue antes e depois que os voluntários concluírem cada uma dessas exposições para rastrear como elas afetam o corpo. Seis horas após a inalação de placebo ou budesonida, uma broncoscopia de pesquisa será realizada durante a qual um tubo flexível muito fino será inserido pela boca até os pulmões para coletar amostras de cada voluntário.

Lavagem broncoalveolar, lavagens brônquicas, escovas brônquicas e biópsias de tecido serão obtidas para análise da expressão gênica e desfechos epigenéticos. Amostras de lavagem nasal também serão coletadas para examinar as respostas nas vias aéreas superiores e o sangue e a urina serão estudados para examinar as respostas sistêmicas. A espirometria será usada para avaliar os efeitos na função das vias aéreas.