Lo scarico diesel induce resistenza ai glucocorticoidi (DIGR)

1) Scopo L'inalazione di inquinanti atmosferici porta sia all'infiammazione delle vie aeree, con aumento dell'espressione di citochine e reclutamento di cellule infiammatorie nelle vie aeree, sia all'iperreattività delle vie aeree, che insieme contribuiscono alla resistenza delle vie aeree e alle difficoltà respiratorie. I dati di correlazione indicano che l'esposizione all'inquinamento atmosferico aumenta l'uso di corticosteroidi inalatori (ICS) negli asmatici, suggerendo che i farmaci antinfiammatori steroidei sono efficaci in modo non ottimale in queste condizioni. Tuttavia, un grosso problema è che non è stato ancora eseguito uno studio specifico per determinare gli effetti dell'esposizione agli scarichi diesel controllati (DE) sulle risposte agli ICS. Inoltre, i ricercatori hanno bisogno di una migliore comprensione dei meccanismi, inclusi gli effetti delle modificazioni epigenetiche e dei polimorfismi nei geni di risposta allo stress ossidativo, che rimangono poco esplorati. Gli investigatori prevedono che una migliore comprensione dell'iporeattività degli ICS indotta dall'inquinamento atmosferico (efficacia ridotta) potrebbe sostenere le linee guida preventive, guidare l'uso degli ICS in risposta alle esposizioni ambientali e informare lo sviluppo farmaceutico razionale. In definitiva, ciò potrebbe portare a un minor numero di riacutizzazioni nelle popolazioni asmatiche e in altre popolazioni suscettibili.

Ipotesi:

L'esposizione acuta a DE riduce l'espressione genica inducibile da ICS in vivo negli asmatici, in parte attraverso effetti sui processi epigenetici.

Giustificazione:

L'esposizione all'inquinamento atmosferico è correlata con un maggiore uso di inalatori di ICS negli asmatici, suggerendo che gli ICS offrono meno controllo durante i periodi di maggiore inquinamento atmosferico. Poiché i geni indotti da ICS sono fondamentali nella riduzione dell'acido ribonucleico messaggero infiammatorio (mRNA) e dell'espressione proteica, i ricercatori hanno scelto di concentrarsi sugli effetti di DE sull'espressione genica inducibile da ICS come endpoint primario.

Metodo di ricerca:

Per testare gli effetti dell'esposizione all'inquinamento atmosferico su un corticosteroide, i volontari inaleranno un placebo (inalatore che non contiene farmaci) o budesonide (1,6 mg), prima di sedersi nella nostra cabina di esposizione per 2 ore respirando aria filtrata (come controllo) o scarico diesel diluito (standardizzato a 300 µg/m³ di particolato con un diametro di 2,5 micrometri o inferiore).

I volontari visiteranno il nostro laboratorio quattro volte diverse per essere esposti a: 1) placebo e aria filtrata, 2) placebo e gas di scarico diesel, 3) corticosteroidi e aria filtrata e 4) corticosteroidi e gas di scarico diesel. Gli investigatori possono quindi confrontare le risposte a ciascuna di queste combinazioni di esposizioni.

Gli investigatori preleveranno campioni di sangue prima e dopo che i volontari hanno completato ciascuna di queste esposizioni per monitorare come influenzano il corpo. Sei ore dopo l'inalazione di placebo o budesonide verrà eseguita una broncoscopia di ricerca durante la quale verrà inserito un tubo flessibile molto sottile attraverso la bocca e giù nei polmoni per raccogliere campioni da ciascun volontario.

Saranno ottenuti lavaggi broncoalveolari, lavaggi bronchiali, spazzole bronchiali e biopsie tissutali per l'analisi dell'espressione genica e degli endpoint epigenetici. Saranno raccolti anche campioni di lavaggio nasale per esaminare le risposte nelle vie aeree superiori e sangue e urina saranno studiati per esaminare le risposte sistemiche. La spirometria verrà utilizzata per valutare gli effetti sulla funzione delle vie aeree.