Dieselin pakokaasut aiheuttavat glukokortikoidiresistenssiä (DIGR)

1) Tarkoitus Ilmansaasteiden hengittäminen johtaa sekä hengitysteiden tulehdukseen, johon liittyy lisääntynyt sytokiinien ilmentyminen ja tulehdussolujen kerääntyminen hengitysteihin, että hengitysteiden yliherkkyyteen, jotka yhdessä vaikuttavat hengitysteiden vastustukseen ja hengitysvaikeuksiin. Korrelaatiotiedot osoittavat, että altistuminen ilmansaasteille lisää inhaloitavien kortikosteroidien (ICS) käyttöä astmaatikoilla, mikä viittaa siihen, että steroidiset tulehduskipulääkkeet eivät ole optimaalisesti tehokkaita näissä olosuhteissa. Suurin ongelma on kuitenkin se, että mitään tutkimusta ei ole vielä tehty erityisesti valvotun dieselpakokaasun (DE) altistumisen vaikutusten määrittämiseksi vasteisiin ICS:ään. Lisäksi tutkijat tarvitsevat paremman käsityksen mekanismeista, mukaan lukien epigeneettisten modifikaatioiden ja polymorfismien vaikutukset oksidatiivisissa stressivastegeeneissä, jotka jäävät tutkimatta. Tutkijat odottavat, että parempi ymmärrys ilmansaasteiden aiheuttamasta ICS-hyperresponsiivisuudesta (vähentynyt tehokkuus) voisi tukea ennaltaehkäiseviä ohjeita, ohjata ICS:n käyttöä vastauksena ympäristöaltistukseen ja antaa tietoa järkevästä lääkekehityksestä. Viime kädessä tämä voi johtaa harvempiin pahenemisvaiheisiin astmaatikoissa ja muissa alttiissa väestöryhmissä.

Hypoteesi:

Akuutti altistuminen DE:lle vähentää ICS-indusoituvaa geenin ilmentymistä in vivo astmaatikoilla, osittain epigeneettisiin prosesseihin kohdistuvien vaikutusten kautta.

Perustelut:

Altistuminen ilmansaasteille korreloi ICS-inhalaattorien lisääntyneen käytön kanssa astmaatikoilla, mikä viittaa siihen, että ICS tarjoaa vähemmän hallintaa aikoina, jolloin ilmansaasteet ovat korkeammat. Koska ICS:n indusoimat geenit ovat kriittisiä tulehduksellisen lähettiribonukleiinihapon (mRNA) ja proteiinien ilmentymisen vähentämisessä, tutkijat ovat päättäneet keskittyä ensisijaisena päätepisteenämme DE:n vaikutuksiin ICS-indusoituvaan geeniekspressioon.

Tutkimusmenetelmä:

Testatakseen tämän ilmansaaste-altistuksen vaikutuksia kortikosteroideihin vapaaehtoiset hengittävät joko lumelääkettä (ilman lääkitystä sisältävä inhalaattori) tai budesonidia (1,6 mg) ennen kuin he istuvat altistuskopissamme 2 tunnin ajan hengittämällä joko suodatettua ilmaa (kontrollina). tai laimennettu dieselpakokaasu (standardoitu 300 µg/m³ hiukkaspitoisuuteen, jonka halkaisija on enintään 2,5 mikrometriä).

Vapaaehtoiset vierailevat laboratoriossamme neljä kertaa altistuakseen: 1) lumelääkkeelle ja suodatetulle ilmalle, 2) lumelääke- ja dieselpakokaasulle, 3) kortikosteroidi- ja suodatetulle ilmalle ja 4) kortikosteroidi- ja dieselpakokaasulle. Tutkijat voivat sitten vertailla vastauksia kuhunkin näistä altistumisyhdistelmistä.

Tutkijat ottavat verinäytteitä ennen ja sen jälkeen, kun vapaaehtoiset suorittavat jokaisen altistuksen, jotta voidaan seurata, kuinka ne vaikuttavat kehoon. Kuusi tuntia lumelääkkeen tai budesonidin inhalaation jälkeen suoritetaan tutkimusbronkoskopia, jonka aikana hyvin ohut joustava putki työnnetään suun läpi ja alas keuhkoihin näytteiden keräämiseksi jokaiselta vapaaehtoiselta.

Geeniekspression ja epigeneettisten päätepisteiden analysointia varten otetaan keuhkoalveolaarinen huuhtelu, keuhkoputkien pesut, keuhkoputkiharjat ja kudosbiopsiat. Nenähuuhtelunäytteitä kerätään myös ylempien hengitysteiden vasteiden tutkimiseksi ja verta ja virtsaa tutkitaan systeemisten vasteiden tutkimiseksi. Spirometriaa käytetään arvioimaan vaikutuksia hengitysteiden toimintaan.