Дизельный выхлоп вызывает резистентность к глюкокортикоидам (DIGR)

1) Цель Вдыхание загрязнителей воздуха приводит как к воспалению дыхательных путей с повышенной экспрессией цитокинов и рекрутированием воспалительных клеток в дыхательных путях, так и к гиперреактивности дыхательных путей, что в совокупности способствует сопротивлению дыхательных путей и затруднению дыхания. Корреляционные данные показывают, что воздействие загрязненного воздуха увеличивает использование ингаляционных кортикостероидов (ICS) у астматиков, предполагая, что стероидные противовоспалительные препараты неоптимально эффективны в этих условиях. Однако основная проблема заключается в том, что до сих пор не проводилось специальное исследование для определения влияния воздействия контролируемых дизельных выхлопов (DE) на реакцию на ICS. Кроме того, исследователям необходимо лучше понять механизмы, включая эффекты эпигенетических модификаций и полиморфизмов в генах реакции на окислительный стресс, которые остаются недостаточно изученными. Исследователи ожидают, что лучшее понимание гипореактивности ICS, вызванной загрязнением воздуха (снижение эффективности), может лежать в основе профилактических руководств, направлять использование ICS в ответ на воздействие окружающей среды и информировать о рациональной фармацевтической разработке. В конечном итоге это может привести к меньшему количеству обострений у астматиков и других предрасположенных групп населения.

Гипотеза:

Острое воздействие ДЭ снижает экспрессию генов, индуцируемых ИКС, in vivo у астматиков, частично за счет воздействия на эпигенетические процессы.

Обоснование:

Воздействие загрязнения воздуха коррелирует с более частым использованием ингаляторов ICS у астматиков, что позволяет предположить, что ICS обеспечивают меньший контроль в периоды более высокого уровня загрязнения воздуха. Поскольку гены, индуцируемые ICS, имеют решающее значение для снижения экспрессии воспалительной информационной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и белков, исследователи решили сосредоточиться на влиянии DE на экспрессию генов, индуцируемых ICS, в качестве нашей основной конечной точки.

Метод исследования:

Чтобы проверить влияние загрязнения воздуха на кортикостероиды, добровольцы будут вдыхать либо плацебо (ингалятор, не содержащий лекарств), либо будесонид (1,6 мг), прежде чем сидеть в нашей кабинке для воздействия в течение 2 часов, дыша либо фильтрованным воздухом (в качестве контроля). или разбавленные выхлопные газы дизельных двигателей (стандартизировано до 300 мкг/м³ твердых частиц диаметром 2,5 микрометра или меньше).

Добровольцы посетят нашу лабораторию четыре раза, чтобы испытать воздействие: 1) плацебо и отфильтрованного воздуха, 2) плацебо и дизельного выхлопа, 3) кортикостероида и отфильтрованного воздуха и 4) кортикостероида и дизельного выхлопа. Затем исследователи могут сравнить ответы на каждую из этих комбинаций воздействий.

Исследователи возьмут образцы крови до и после того, как добровольцы завершат каждое из этих воздействий, чтобы отследить, как они влияют на организм. Через шесть часов после ингаляции плацебо или будесонида будет проведена исследовательская бронхоскопия, во время которой через рот в легкие будет вставлена ​​очень тонкая гибкая трубка для сбора образцов у каждого добровольца.

Бронхоальвеолярный лаваж, бронхиальные смывы, бронхиальные кисти и биопсии тканей будут получены для анализа экспрессии генов и эпигенетических конечных точек. Образцы носового смыва также будут собираться для изучения реакции верхних дыхательных путей, а кровь и моча будут изучаться для изучения системной реакции. Спирометрия будет использоваться для оценки воздействия на функцию дыхательных путей.