Studie panobinostatu v kombinaci s everolimem pro děti a mladé dospělé s gliomy

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti a/nebo zákonný zástupce musí podepsat institucionálně schválený písemný informovaný souhlas a souhlasné dokumenty.
• Pacientovi musí být více než 2 roky a méně než 30 let
• BSA (body surface area) větší než 0,3 m2
• Funkční stav: Karnofsky > 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky > 50 % pro pacienty < 16 let (Karnofsky a Lansky je skórovací systém používaný ke kvantifikaci obecné pohody pacientů s rakovinou, kde 100 % představuje dokonalé zdraví a 0 % představuje smrt). Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní po dobu minimálně 7 dnů. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí, ale jsou schopni sedět na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Přiměřená funkce kostní dřeně
• Přiměřená funkce jater
• Přiměřená funkce ledvin a metabolismu
• poměr protein/kreatinin v moči (UPC) < 1; nebo analýza moči, která je negativní na protein; nebo hladina bílkovin v moči za 24 hodin < 1000 mg/dl
• Pacienti musí mít hořčík > 1,5 mg/dl a draslík > 3,5 mmol/l
• Pacienti se známými záchvatovými poruchami musí mít záchvaty adekvátně kontrolované antiepileptiky neindukujícími enzymy
• Žádné zvýšení dávky steroidů během posledních 7 dnů.
• STRATUM A: histologické potvrzení nově diagnostikovaného gliomu vysokého stupně nebo DIPG nebo STRATUM B: histologické potvrzení recidivujícího nebo progresivního gliomu II-IV stupně (včetně DIPG) [histologie může pocházet z tkáně při diagnóze nebo relapsu]
• Primární nádor mozku nebo páteře je vhodný, včetně nádorů s metastázami, mnohočetnými lézemi
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
• Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí být podána během 3 týdnů (6 týdnů v případě předchozí nitrosomočoviny).
• Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 7 dní od ukončení léčby růstovým faktorem, 14 dní u dlouhodobě působících (např. PEG-filgrastim)
• Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 7 dní nebo 3 poločasy (podle toho, co je delší) od ukončení terapie biologickým přípravkem.
• Radiační terapie: Vrstva A: Po ozáření musí uplynout ≥ 2 týdny a ≤ až 12 týdnů. Vrstva B: Fokální záření musí uplynout ≥ 2 týdny.
• Operace: > 3 týdny od velké operace. V případě nedávné kraniotomie musí neurochirurgický tým určit adekvátní hojení ran.
• Autologní transplantace nebo záchrana kmenových buněk: Žádné známky aktivní reakce štěpu vs. hostitel a musí uplynout ≥ 4 týdny.
• Mutace H3K27M: Účastníci musí mít mutaci v H3.3 K27M nebo H3.1 K27M identifikovanou sekvenováním nádoru (FFPE nebo čerstvé, diagnóza nebo tkáň s relapsem, ale preferována je tkáň s relapsem) nebo imunohistochemickým barvením s certifikací CLIA pozitivní na H3K27M, jak je definováno přehledem U z M neuropatologie.

Kritéria vyloučení:

• Vyloučeny jsou pacientky, které kojí, těhotné nebo odmítají používat účinnou formu antikoncepce. Abstinence je považována za účinnou formu antikoncepce.
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí jsou vyloučeni.
• Neschopnost spolknout perorální pilulku (panobinostat nemá tekutou formu).
• Jiné léky: Pacienti užívající jiná antineoplastika jsou vyloučeni; pacienti užívající enzymy indukující antikonvulziva jsou vyloučeni; pacienti vyžadující silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 nebo PGP jsou vyloučeni; pacienti užívající steroidy pro zvládání symptomů musí být na stabilní dávce po dobu 7 dnů před zahájením léčby.
• Alogenní transplantace kmenových buněk: Pacienti do 1 roku po alogenní transplantaci kmenových buněk, pacienti s aktivní GVHD nebo vyžadující imunosupresi jsou vyloučeni.
• Předchozí přecitlivělost na rapamycin nebo deriváty rapamycinu.
• Výchozí hodnota QTc > 450 ms na EKG NEBO nerovnováze elektrolytů predisponující k prodloužení QTc (výchozí hodnota ≥ hypokalémie nebo hyperkalémie 1. stupně; a výchozí hodnota ≥ 2. stupně Ca++, Mg++, fosfátové abnormality). K dosažení způsobilosti je povoleno doplnění/oprava. Použití léků prodlužujících QTC bude v průběhu studie sledováno.