Um estudo de Panobinostat em combinação com Everolimus para crianças e adultos jovens com gliomas

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes e/ou um responsável legal devem assinar um consentimento informado por escrito aprovado institucionalmente e documentos de consentimento.
• O paciente deve ter mais de 2 anos e menos de 30 anos
• BSA (área de superfície corporal) superior a 0,3 m2
• Estado funcional: Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes < 16 anos de idade (Karnofsky e Lansky é um sistema de pontuação usado para quantificar o bem-estar geral de pacientes com câncer, onde 100% representa saúde perfeita e 0% representa a morte). Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por no mínimo 7 dias. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que são capazes de sentar em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Função adequada da medula óssea
• Função hepática adequada
• Função renal e metabólica adequada
• Relação proteína:creatinina (UPC) na urina < 1; ou um exame de urina negativo para proteína; ou nível de proteína na urina de 24 horas < 1000 mg/dL
• Os pacientes devem ter Magnésio > 1,5 mg/dL e Potássio > 3,5 mmol/L
• Pacientes com distúrbio convulsivo conhecido devem ter as convulsões adequadamente controladas com medicamentos antiepilépticos indutores não enzimáticos
• Nenhum aumento na dose de esteroides nos últimos 7 dias.
• ESTRATO A: confirmação histológica de um glioma de alto grau recém-diagnosticado ou DIPG ou ESTRATO B: confirmação histológica de glioma recorrente ou progressivo de grau II-IV (incluindo DIPG) [a histologia pode vir do tecido no momento do diagnóstico ou recidiva]
• Tumores primários do cérebro ou da coluna são elegíveis, incluindo tumores com metástases, lesões múltiplas
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores.
• Quimioterapia mielossupressora: Não deve ter recebido dentro de 3 semanas (6 semanas se nitrosourea anterior).
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento, 14 dias para ação prolongada (por exemplo, PEG-filgrastim)
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas (o que for mais longo) desde o término da terapia com um agente biológico.
• Radioterapia: Estrato A: ≥ 2 semanas e ≤ a 12 semanas devem ter decorrido desde a radiação. Estratos B: ≥ 2 semanas devem ter decorrido desde a radiação focal.
• Cirurgia: > 3 semanas a partir da cirurgia de grande porte. Se craniotomia recente, a cicatrização adequada da ferida deve ser determinada pela equipe neurocirúrgica.
• Transplante ou Resgate Autólogo de Células-Tronco: Nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e ≥ 4 semanas devem ter decorrido.
• Mutação H3K27M: Os participantes devem ter uma mutação em H3.3 K27M ou H3.1 K27M conforme identificado por sequenciamento de tumor (FFPE ou tecido fresco, diagnóstico ou recidiva, mas preferencialmente tecido recidivante), ou por imuno-histoquímica certificada por CLIA, coloração positiva para H3K27M, conforme definido pela revisão da neuropatologia da U of M.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão amamentando, grávidas ou se recusam a usar uma forma eficaz de controle de natalidade são excluídos. A abstinência é considerada uma forma eficaz de controle de natalidade.
• Pacientes com infecção não controlada são excluídos.
• Incapacidade de engolir pílula oral (panobinostat não tem formulação líquida).
• Outras medicações: Excluem-se pacientes recebendo outros agentes antineoplásicos; pacientes em uso de agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos são excluídos; pacientes que requerem fortes indutores ou inibidores de CYP3A4 ou PGP são excluídos; pacientes em uso de esteróides para controle de sintomas devem estar em uma dose estável por 7 dias antes do início do tratamento.
• Transplante de células-tronco alogênicas: Pacientes dentro de 1 ano após o transplante de células-tronco alogênicas, pacientes com GVHD ativa ou que requerem imunossupressão são excluídos.
• Hipersensibilidade prévia à rapamicina ou derivados da rapamicina.
• QTc basal de >450 ms no EKG OU desequilíbrio eletrolítico predispondo a prolongamento do QTc (basal ≥ Grau 1 hipocalemia ou hipercalemia; e basal ≥ Grau 2 Ca++, Mg++, anormalidades de fosfato). A reposição/correção é permitida para alcançar a elegibilidade. O uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTC será monitorado durante todo o estudo.