Ramucirumab a atezolizumab po progresi na jakémkoli blokátoru imunitního kontrolního bodu u NSCLC (RamAtezo-1)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený skvamózní nebo neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic. Pacienti se známými mutacemi EGFR nebo ALK jsou způsobilí pouze v případě, že dostali alespoň jednu linii cílené terapie pro tyto mutace.
• Dostupnost archivní biopsie tkáně nebo ochota podstoupit "základní" biopsii před zahájením studie pro analýzu biomarkerů, včetně PD-L1 pomocí IHC. Poznámka: Výsledky testování PD-L1 nejsou pro registraci vyžadovány.
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Předchozí použití blokátoru imunitního kontrolního bodu samotného nebo v kombinované terapii.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/cumm
  • Krevní destičky ≥ 100 000/cumm
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN nebo 5,0 x ULN v případě jaterních metastáz
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min. pokud je sérový kreatinin >1,5násobek ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu

• Adekvátní koagulační funkce definovaná:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN
• Poznámka: Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální doba trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k aktivnímu krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy). .
• Protein v moči ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči; pokud je močová měrka nebo rutinní analýza ≥ 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin, aby byla umožněna účast
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB (nebo dokument zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Léčba cyklofosfamidem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a látkami proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

  *Poznámka: Způsobilí jsou pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost nebo premedikace na alergii na kontrastní barviva). Použití inhalačních kortikosteroidů pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.

• Anamnéza jiné malignity před ≤ 3 roky s výjimkou pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, léčený lokalizovaný karcinom prostaty chirurgicky s kurativním záměrem, nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle SOC managementu (např. Rai stadium 0 chronické lymfocytární leukémie, karcinom prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA ≤ 10 ng) /ml atd.).
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Symptomatické nebo neléčené asymptomatické mozkové metastázy. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní s ohledem na neurologické funkce, bez steroidů po ozáření lebky (radiační terapie celého mozku, fokální radiační terapie a stereotaktická radiochirurgie) končící alespoň 2 týdny před randomizací nebo po chirurgické resekci provedené alespoň 28 dní před randomizací. Pacient nemusí mít žádné známky krvácení do CNS stupně ≥1 na základě MRI nebo IV kontrastního CT skenu před léčbou (provedeného během 21 dnů před randomizací).
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab, ramucirumab, jakákoli jiná blokáda imunitního kontrolního bodu, chimérické nebo humanizované protilátky, fúzní proteiny nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Chronická protidestičková léčba, včetně aspirinu, nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, včetně ibuprofenu, naproxenu a dalších), dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).
• Arteriální nebo žilní tromboembolická příhoda, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením.
• Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze (> 160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu > 4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl nebo rizikové faktory perforace během 6 měsíců před zařazením.
• Gastrointestinální krvácení 3. nebo 4. stupně během 3 měsíců před zařazením.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  *Poznámka: Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.
• Hemoptýza (definovaná jako jasně červená krev nebo ≥ ½ čajové lžičky) během 2 měsíců před 1. cyklem 1. den nebo s radiografickým průkazem intratumorové kavitace nebo radiologicky zdokumentovaným důkazem invaze velkých krevních cév nebo obalení rakovinou.
• Vážné nebo nehojící se vředy nebo zlomeniny kosti během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
• Podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1, nebo menší chirurgický zákrok/zavedení zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1, nebo podstoupil elektivní nebo plánovaný velký chirurgický zákrok, který má být proveden v průběhu klinické studie.

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy, cirhóza na úrovni Child-Pug B nebo horší, cirhóza (jakéhokoli stupně) s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy (definovaný jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu), ztučnění jater a dědičného onemocnění jater.

  --Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (definovaná jako pozitivní HBV povrchový antigen (HBsAg) a pozitivní jádrová protilátka HBV (HbcAb) s reflexně pozitivní HBV DNA. Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí hepatitidou B (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem HBcAb nebo léčeni HCV s negativní HCV RNA jsou způsobilí.

• Známá HIV pozitivita.
• Aktivní tuberkulóza.
• Podávání živé, atenuované vakcíny proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1 nebo kdykoli během studie.
• Závažné infekce během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie. Obdrželi perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před 1. cyklem dne 1. Poznámka: Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za „významné“) během 3 měsíců před 1. cyklem 1. dne.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od vstupu do studie.