Studie pembrolizumabu a ramucirumabu u pacientů s progresivním TCC po léčbě inhibitorem kontrolního bodu imunity

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk urotelu (močového měchýře, močové trubice nebo ledvinné pánvičky). Pacienti se smíšenou patologií jsou vhodní pouze v případě, že mají převážně nádor z přechodných buněk na základě místního patologického přehledu.
2. Neresekabilní, lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.
3. Dokumentovaná progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 na alespoň jednu předchozí linii systémové terapie a ne více než tři. Předchozí léčba pokročilého onemocnění musí zahrnovat inhibitor imunitního kontrolního bodu. Předchozí terapie v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě se nepovažuje za předchozí linii systémové chemoterapie, pokud pacient rychle neprogredoval, jak je definováno ≤ 6 měsíců od poslední dávky v tomto nastavení. Pokud je to ≤ 6 měsíců, bude to považováno za předchozí linii léčby. Předchozí léčba intravezikulární chemoterapií, bacil Calmette-Guérin (BCG) nebo platina podávaná jako radiační senzibilizující činidlo nebude považována za systémovou linii léčby.
4. Pro potvrzení nepřítomnosti intrakraniálních metastáz je třeba provést sken mozku pomocí CT s kontrastem nebo MRI.

5. Přítomnost měřitelného onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1), jak bylo stanoveno týmem studie na místě. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

   A. Měřitelné onemocnění musí být stále přítomno po předléčení jádrovou jehlou nebo excizní biopsii.

6. Poskytují podepsaný informovaný souhlas a jsou přístupné dodržování protokolů a testování.
7. Poskytnutá tkáň pro analýzu biomarkerů z nově získané biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze s použitím postupu s nevýznamným rizikem před zařazením. Pokud není poskytnuta dostatečná tkáň, mohou být vyžadovány opakované vzorky.
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
9. Věk: 18 let nebo starší v den podpisu souhlasu.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
11. Protein v moči pacienta je ≤ 1+ na měrce nebo při rutinní analýze moči (UA; pokud je močová proužek nebo rutinní analýza ≥ 2+, 24hodinový sběr bílkovin v moči musí prokázat < 1 000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné se této studie zúčastnit protokol)
12. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v tabulce níže, se všemi screeningovými laboratořemi provedenými do 14 dnů od zahájení léčby:
13. Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální doba trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu. Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0 a žádné aktivní krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou studijní léčby) nebo přítomen patologický stav, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (např. nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy). Pacienti na antikoagulační léčbě s neresekovanými primárními tumory nebo lokální recidivou tumoru po resekci nejsou vhodní.
14. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
15. Vyřešení všech klinicky významných toxických účinků předchozí systémové léčby rakoviny, chirurgického zákroku nebo radioterapie na stupeň ≤ 1 podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) Národního onkologického institutu (NCI), verze 5.0, není-li v kritériích zařazení uvedeno jinak (v 5.0)
16. U pacientů mužského pohlaví jsou sterilní (včetně vasektomie potvrzené analýzou spermatu po vasektomii) nebo souhlasí s použitím spolehlivé metody antikoncepce a nedarují sperma během studie a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
17. U pacientek jsou chirurgicky sterilní, jsou postmenopauzální nebo souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (upřednostňují se 2 metody) během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
18. Pokud je žena ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením.

Poznámka: Neplodnost (z jiných než zdravotních důvodů). Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Mít neměřitelnou nemoc
2. Mají známé mozkové metastázy, nekontrolovanou kompresi míchy nebo leptomeningeální onemocnění
3. Absolvovali ≥3 linie předchozí systémové protinádorové léčby pokročilého onemocnění u pacientů s uroteliálním karcinomem

4. Trpíte vážným onemocněním nebo zdravotním stavem, včetně, ale nejen, následujících:

   1. Diagnóza imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po vyhodnocení sponzorem-zkoušejícím.
   2. Aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledních 2 letech vyžádalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (například tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
   3. Absolvoval předchozí autologní nebo alogenní transplantaci orgánu nebo tkáně
   4. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
   5. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
   6. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
   7. Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
   8. jaterní cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší)
   9. Cirhóza jater (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites vyplývající z cirhózy a vyžadující pokračující léčbu diuretiky a/nebo paracentézou.
   10. Máte vážné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání; nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu během posledních 6 měsíců; valvulopatie, která je závažná, středně závažná nebo je považována za klinicky významnou; nebo arytmie, které jsou symptomatické nebo vyžadují léčbu (kromě pacientů s fibrilací síní s řízenou frekvencí)
   11. Aktivní nebo nekontrolovaná klinicky závažná infekce
5. Pacientka je těhotná nebo kojí.
6. Pacient má radiologicky zdokumentovaný důkaz velké invaze krevních cév nebo opouzdření rakovinou.
7. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek
8. Známá alergie nebo hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku léčby

9. Anamnéza hematologické malignity, maligního primárního mozkového nádoru, maligního sarkomu nebo jiného maligního předchozího solidního nádoru, který není předmětem studie, kromě:

   1. žádný důkaz této nemoci po dobu 5 let
   2. adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže
   3. kurativním způsobem léčený karcinom děložního čípku in situ nebo jiný neinvazivní karcinom nebo in situ novotvar
10. Podstoupil(a) jakoukoli předchozí systémovou léčbu (včetně zkoumaných látek) cílenou na receptor VEGF/VEGF. Předchozí léčba protilátkou anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 je povolena.
11. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů před registrací Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
12. Dostali transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo jim byly podány faktory stimulující kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu ) do 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
13. Máte významnou poruchu krvácení nebo vaskulitidu nebo jste měli epizodu krvácení ≥ 3. stupně během 12 týdnů před zařazením do studie
14. prodělali jakoukoli arteriální trombotickou příhodu, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, během 6 měsíců před zařazením
15. prodělali jakoukoli venózní tromboembolickou příhodu (VTE) 3. nebo 4. stupně, která je zkoušejícím považována za život ohrožující nebo která je symptomatická a není adekvátně léčena antikoagulační terapií, během 6 měsíců před zařazením do studie
16. Mít v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo píštěl do 6 měsíců před zařazením nebo rizikové faktory perforace.
17. Máte střevní obstrukci, anamnézu nebo přítomnost zánětlivé enteropatie nebo rozsáhlé resekce střeva (hemikolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva, buď stav s chronickým průjmem), Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu nebo chronický průjem
18. Mít nekontrolovanou hypertenzi, jak je definována jako stupeň >2 CTCAE verze 5.0 (klinicky pacient nadále pociťuje zvýšený krevní tlak [systolický >160 mmHg a/nebo diastolický >100 mmHg] navzdory lékům)

19. Dostávají chronickou léčbu některým z následujících léků během 7 dnů před zařazením (poznámka: je povoleno užívání aspirinu v dávkách až 325 mg/den):

    1. nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAID; jako je indomethacin, ibuprofen, naproxen nebo podobná činidla)
    2. jiné protidestičkové látky (jako je klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol nebo anagrelid)
20. Měli jste vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před zařazením
21. Mít plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický zákrok v průběhu studie nebo podstoupit větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením nebo umístění zařízení pro centrální žilní přístup během 7 dnů před zařazením. Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
22. Podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů a/nebo léčbu monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před zařazením do studie nebo se neuzdravili (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z dříve podávaných látek. Poznámka: Neuropatie (≤ 2. stupeň) nebo nezávažné a život neohrožující toxicity, jako je alopecie, změněná chuť nebo změny nehtů, jsou výjimkou z tohoto kritéria. Poznámka: Paliativní radioterapii během studie, pokud je klinicky indikována, lze zvážit po konzultaci s lékařem.
23. jsou v současné době zařazeni do klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo neschválené použití léku nebo jsou současně zařazeni do jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, u něhož se předpokládá, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií, nebo do 28 dnů nebo 5 přerušili studovaný lék poločasy léčiva, podle toho, co je delší, před zařazením. Pacienti účastnící se průzkumů nebo observačních studií jsou způsobilí k účasti na této studii.
24. Jsou nebo mají nejbližšího člena rodiny (například manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud to neschválí potenciální institucionální kontrolní komise (IRB) (předsedou nebo zmocněnou osobou ) je dáno povolením výjimky z tohoto kritéria pro konkrétního pacienta
25. Mějte radiografický průkaz intratumorové kavitace
26. Máte v anamnéze hrubou hemoptýzu (definovanou jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 2 měsíců před zařazením
27. Mít pleurální výpotek, perikardiální tekutinu nebo ascites vyžadující drenáž každý druhý týden nebo častěji
28. Máte syndrom horní duté žíly
29. mají již existující idiopatickou plicní fibrózu, jak bylo prokázáno CT/rentgenem na začátku studie; mít nebo měl jakékoli onemocnění akutního poškození plic, idiopatickou plicní fibrózu nebo pneumokoniózu patrnou na rentgenovém snímku; máte nebo jste měli jakékoli onemocnění radiační pneumonie nebo pneumonií vyvolanou léky.
30. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
31. Nelze provést předléčenou jádrovou jehlu nebo excizní biopsii.