Ramucirumab und Atezolizumab nach Progression unter einem beliebigen Immun-Checkpoint-Blocker bei NSCLC (RamAtezo-1)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter Plattenepithelkarzinom oder nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs. Patienten mit bekannten EGFR- oder ALK-Mutationen kommen nur in Frage, wenn sie mindestens eine zielgerichtete Therapielinie für diese Mutationen erhalten haben.
• Verfügbarkeit von archiviertem Biopsiegewebe oder Bereitschaft, sich vor Beginn der Studie einer „Baseline“-Biopsie für die Biomarkeranalyse zu unterziehen, einschließlich PD-L1 durch IHC. Hinweis: Die Ergebnisse des PD-L1-Tests sind für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Vorherige Anwendung eines Immun-Checkpoint-Blockers allein oder in Kombinationstherapie.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/cumm
  • Thrombozyten ≥ 100.000/cumm
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ULN oder 5,0 x ULN bei Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/min. wenn das Serumkreatinin > das 1,5-fache des ULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden

• Ausreichende Gerinnungsfunktion im Sinne von:

  • INR ≤ 1,5
  • PTT/aPTT < 1,5 x ULN
• Hinweis: Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Bei der Behandlung mit Warfarin muss der Patient einen INR-Wert von ≤ 3,0 haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen). .
• Urinprotein ≤ 1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse; Wenn der Urinteststreifen oder die Routineanalyse ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um eine Teilnahme zu ermöglichen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mitteln) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

  *Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind geeignet. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre mit Ausnahme von Patienten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und erwartetem Heilungsergebnis (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, behandelter lokalisierter Prostatakrebs). chirurgisch mit kurativer Absicht oder duktales Karzinom in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder sich einer aktiven Überwachung gemäß SOC-Management unterziehen (z /ml usw.).
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Symptomatische oder unbehandelte asymptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn sie hinsichtlich der neurologischen Funktion klinisch stabil sind, keine Steroide nach Schädelbestrahlung (Ganzhirn-Strahlentherapie, fokale Strahlentherapie und stereotaktische Radiochirurgie), die mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung oder nach chirurgischer Resektion endet mindestens 28 Tage vor der Randomisierung durchgeführt. Der Patient hat möglicherweise keine Anzeichen einer ZNS-Blutung ≥ 1. Grades, basierend auf einem MRT- oder IV-Kontrast-CT-Scan vor der Behandlung (durchgeführt innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung).
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab, Ramucirumab, einer anderen Immun-Checkpoint-Blockade, chimären oder humanisierten Antikörpern, Fusionsproteinen oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Erhalten einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
• Arterielles oder venöses thromboembolisches Ereignis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
• Gastrointestinale Perforation und/oder Fisteln oder Risikofaktoren für eine Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Magen-Darm-Blutungen Grad 3 oder 4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.

  *Hinweis: Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet.

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ ½ Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation oder radiologisch dokumentiertem Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -einschließung durch Krebs.
• Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einer kleinen Operation / einem subkutanen Venenzugangsgerät unterzogen oder hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis, Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pug B oder schlimmer, Zirrhose (jeden Grads) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites als Folge einer Zirrhose (definiert als Aszites von Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert), Fettleber und erbliche Lebererkrankung.

  --Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (definiert als HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv und HBV-Core-Antikörper (HbcAb)-positiv mit reflexpositiver HBV-DNA. Hinweis: Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als Patienten mit negativem HBsAg-Test und positivem HBcAb-Test oder behandeltem HCV mit negativer HCV-RNA) sind geeignet.

• Bekannte HIV-Positivität.
• Aktive Tuberkulose.
• Verabreichung eines attenuierten Influenza-Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie.
• Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1. Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als "signifikant" angesehen) während der 3 Monate vor Zyklus 1 Tag 1.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.