Daratumumab, bortezomib a dexamethason s nebo bez venetoclaxu při léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.

• FÁZE I (PAMĚNĚ A, B, C) – KROK 1: U pacientů musí být diagnostikován symptomatický relabující/refrakterní mnohočetný myelom.

  • POZNÁMKA: Recidivující/refrakterní myelom je definován jako onemocnění, které se stane nereagujícím nebo progresivním na terapii nebo do 60 dnů od poslední léčby u pacientů, kteří na předchozí terapii dosáhli minimální odpovědi (MR) nebo lepší.
• FÁZE I (PAMĚNA A, B, C) - KROK 1: Musí být určen stav t(11;14).
• FÁZE I (PAMĚNĚ A, B, C) – KROK 1: Pacienti nesmí mít onemocnění refrakterní na bortezomib. Předchozí pacienti refrakterní na lenalidomid jsou povoleni.
• FÁZE I (RUČENÍ A, B, C) – KROK 1: Pacienti musí být léčeni 1 nebo více liniemi terapie. 1 předchozí linie systémové terapie je definována jako 1 nebo více plánovaných cyklů samostatné nebo kombinované terapie, stejně jako plánovaná série léčebných režimů podávaných postupně (např. indukční léčba lenalidomidem, bortezomibem a dexamethasonem po dobu 4 cyklů s následnou autologní transplantací kmenových buněk a poté udržovací léčba lenalidomidem by byla považována za 1 linii předchozí léčby). Automatická transplantace kmenových buněk je povolena za předpokladu, že pacientovi chybí 100 dní od infuze kmenových buněk. Pacienti nesmí mít předchozí venetoklax. Pacienti s alogenní transplantací kmenových buněk (SCT) jsou vyloučeni.

• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno tím, že musí mít jednu nebo více z následujících, získaných během 14 dnů před randomizací:

  • >= 0,5 g/dl monoklonálního proteinu (M-protein) na elektroforéze sérového proteinu.
  • >= 200 mg/24 hodin monoklonálního proteinu (M-protein) na 24hodinové elektroforéze proteinu v moči.
  • Zahrnutý volný lehký řetězec >= 10 mg/dl A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k lambda volnému lehkému řetězci (< 0,26 nebo > 1,65).

• FÁZE I (ARMS A, B, C) – KROK 1: Elektroforéza sérových proteinů (SPEP), elektroforéza proteinů v moči (UPEP) a stanovení sérového volného lehkého řetězce (FLC) musí být provedeny do 14 dnů před randomizací.

  • POZNÁMKA: UPEP (při odběru 24 hodin) je vyžadován, žádná náhradní metoda není přijatelná. Moč musí být sledována měsíčně, pokud je výchozí M-spike moči >= 200 mg/24 h, a kromě séra musí být sledována i moč, aby se potvrdila velmi dobrá parciální odpověď (VGPR) nebo vyšší odpověď.
  • POZNÁMKA: Test volného lehkého řetězce v séru je nutné provést, pokud pacient nemá měřitelné onemocnění v séru nebo moči. Měřitelné onemocnění v séru je definováno jako onemocnění s M-spike v séru >= 0,5 g/dl. Měřitelné onemocnění v moči je definováno jako M-spike v moči >= 200 mg/24 hodin.
• FÁZE I (RAŽENA A, B, C) - KROK 1: Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3 (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (RAŽENA A, B, C) - KROK 1: Absolutní počet neutrofilů >= 1000 buněk/mm^3 (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normálu (do 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (RAŽENA A, B, C) – KROK 1: Vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (RAŽENA A, B, C) - KROK 1: Hemoglobin >= 8,0 g/dl (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE I (RUČENÍ A, B, C) – KROK 1: Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit kvůli riziku poškození plodu chemoterapeutiky předepsanými v tomto protokolu. Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 7 dnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělala podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
• FÁZE I (RUČENÍ A, B, C) – KROK 1: Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí používat uznávanou a vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku po dobu své účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu nebo 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší. Pacienti mužského pohlaví musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu své účasti ve studii po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu nebo 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, která doba je delší.
• FÁZE I (PAMĚNĚ A, B, C) – KROK 1: Pacienti nesmí mít neuropatii > 2. stupně a/nebo syndrom charakterizovaný polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonální gamapatií a kožními změnami (POEMS).
• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Pacienti nesmí mít srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před registrací.
• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Pacienti se musí vyvarovat současného užívání venetoklaxu se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A, silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) nebo s úzkým terapeutickým indexem P- gp substráty.
• FÁZE I (ARMANY A, B, C) – KROK 1: Pacienti nesmí být séropozitivní na hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HepB). Ti, kteří jsou PCR pozitivní, nejsou způsobilí. Pacienti se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HepB (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HepB nemusí být testováni na DNA HepB pomocí PCR. Pacienti s HepB jádrovou protilátkou (cAb) pozitivní, ale HepB sAg negativní, stejně jako HepB PCR negativní, jsou způsobilí, ale bude nutné je během studie sledovat.
• FÁZE I (RAME A, B, C) – KROK 1: Pacienti nesmí být séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou situace setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Stav výkonu ECOG 0-2.

• FÁZE II (ARMADY D, E) – KROK 1: U pacientů musí být diagnostikován symptomatický relabující/refrakterní mnohočetný myelom.

  • POZNÁMKA: Recidivující/refrakterní myelom je definován jako onemocnění, které se stane nereagujícím nebo progresivním na terapii nebo do 60 dnů od poslední léčby u pacientů, kteří na předchozí terapii dosáhli minimální odpovědi (MR) nebo lepší.
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Musí být určen stav t(11;14).
• FÁZE II (RAME D, E) – KROK 1: Pacienti nesmí mít onemocnění refrakterní na bortezomib. Předchozí pacienti refrakterní na lenalidomid jsou povoleni.
• FÁZE II (RAME D, E) – KROK 1: Pacienti musí být léčeni 1 nebo více liniemi terapie. 1 předchozí linie systémové terapie je definována jako 1 nebo více plánovaných cyklů samostatné nebo kombinované terapie, stejně jako plánovaná série léčebných režimů podávaných postupně (např. indukční léčba lenalidomidem, bortezomibem a dexamethasonem po dobu 4 cyklů s následnou autologní transplantací kmenových buněk a poté udržovací léčba lenalidomidem by byla považována za 1 linii předchozí léčby). Automatická transplantace kmenových buněk je povolena za předpokladu, že pacientovi chybí 100 dní od infuze kmenových buněk. Pacienti nesmí mít předchozí venetoklax. Alogenní SCT pacienti jsou vyloučeni.

• FÁZE II (ARMADY D, E) – KROK 1: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno tím, že musí mít jednu nebo více z následujících, získaných během 14 dnů před randomizací:

  • >= 0,5 g/dl monoklonálního proteinu (M-protein) na elektroforéze sérového proteinu.
  • >= 200 mg/24 hodin (hod) monoklonálního proteinu (M-protein) na 24hodinové elektroforéze proteinu v moči.
  • Zahrnutý volný lehký řetězec >= 10 mg/dl A abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa k lambda volnému lehkému řetězci (< 0,26 nebo > 1,65).

• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Test SPEP, UPEP a FLC v séru je nutné provést do 14 dnů před randomizací.

  • POZNÁMKA: UPEP (při odběru 24 hodin) je vyžadován, žádná náhradní metoda není přijatelná. Moč musí být sledována měsíčně, pokud je výchozí hodnota M-spike >= 200 mg/24 h. Vezměte prosím na vědomí, že pokud jsou přítomny m-komponenty v séru i moči, musí být sledovány obě, aby bylo možné vyhodnotit odpověď.
  • POZNÁMKA: Test volného lehkého řetězce v séru je nutné provést, pokud pacient nemá měřitelné onemocnění v séru nebo moči. Měřitelné onemocnění v séru je definováno jako onemocnění s M-spike v séru >= 0,5 g/dl. Měřitelné onemocnění v moči je definováno jako M-spike v moči >= 200 mg/24 hodin.
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3 (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Absolutní počet neutrofilů >= 1000 buněk/mm^3 (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: AST a ALT =< 2,5 x horní hranice normálu (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (RAME D, E) – KROK 1: Vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (ARMS D, E) - KROK 1: Hemoglobin >= 8,0 g/dl (během 14 dnů před randomizací).
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit kvůli riziku poškození plodu chemoterapeutiky předepsanými v tomto protokolu. Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 7 dnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství. Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělala podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí používat uznávanou a vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku po dobu své účasti ve studii a 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu nebo 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co je delší. Pacienti mužského pohlaví musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu své účasti ve studii po dobu 3 měsíců po poslední dávce daratumumabu nebo 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, která doba je delší.
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Pacienti nesmí mít neuropatii > 2. stupně a/nebo POEMS.
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Pacienti nesmí mít srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před registrací.
• FÁZE II (ARMADY D, E) – KROK 1: Pacienti se musí vyvarovat současného užívání venetoklaxu se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A, silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, inhibitory P-gp nebo substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem.
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Pacienti nesmí být séropozitivní na hepatitidu B (definovanou pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Pacienti s vyřešenou infekcí (tj. pacienti, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HepB). Ti, kteří jsou PCR pozitivní, nejsou způsobilí. Pacienti se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HepB (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HepB nemusí být testováni na DNA HepB pomocí PCR. Pacienti s HepB cAb pozitivní, ale HepB sAg negativní, stejně jako HepB PCR negativní, jsou způsobilí, ale bude nutné je během studie sledovat.
• FÁZE II (ARMS D, E) – KROK 1: Pacienti nesmí být séropozitivní na hepatitidu C (kromě situace setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie). Mohou se však zúčastnit pacienti s negativním testem na HepC pomocí PCR.