Daratumumab, bortezomib y dexametasona con o sin venetoclax en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• FASE I (ARMS A, B, C) - PASO 1: Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.

• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes deben haber sido diagnosticados con mieloma múltiple sintomático en recaída/refractario.

  • NOTA: El mieloma en recaída/refractario se define como una enfermedad que deja de responder o se vuelve progresiva con la terapia o dentro de los 60 días del último tratamiento en pacientes que lograron una respuesta mínima (MR) o mejor con la terapia anterior.
• FASE I (ARMAS A, B, C) - PASO 1: Se debe determinar el estado t(11;14).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes no deben tener enfermedad refractaria a bortezomib. Se permiten pacientes refractarios previos a lenalidomida.
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes deben haber sido tratados con 1 o más líneas de terapia. 1 línea previa de terapia sistémica se define como 1 o más ciclos planificados de agente único o terapia combinada, así como una serie planificada de regímenes de tratamiento administrados de manera secuencial (p. la terapia de inducción con lenalidomida, bortezomib y dexametasona durante 4 ciclos seguida de trasplante autólogo de células madre y luego la terapia de mantenimiento con lenalidomida se consideraría 1 línea de terapia previa). Se permite el autotrasplante de células madre siempre que el paciente haya transcurrido 100 días desde la infusión de células madre. Los pacientes no deben haber recibido venetoclax anteriormente. Se excluyen los pacientes con trasplante alogénico de células madre (SCT).

• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por tener uno o más de los siguientes, obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

  • >= 0,5 g/dl de proteína monoclonal (proteína M) en la electroforesis de proteínas séricas.
  • >= 200 mg/24 horas de proteína monoclonal (proteína M) en una electroforesis de proteínas en orina de 24 horas.
  • Cadena ligera libre involucrada >= 10 mg/dl Y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa a lambda en suero (< 0,26 o > 1,65).

• FASE I (ARMS A, B, C) - PASO 1: La electroforesis de proteínas en suero (SPEP), la electroforesis de proteínas en orina (UPEP) y el ensayo de cadenas ligeras libres en suero (FLC) deben realizarse dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

  • NOTA: Se requiere UPEP (en una recolección de 24 horas), no se acepta ningún método sustituto. Se debe realizar un seguimiento mensual de la orina si el pico M de orina inicial es >= 200 mg/24 h y se debe realizar un seguimiento de la orina además del suero para confirmar una respuesta parcial muy buena (VGPR) o una respuesta superior.
  • NOTA: Es necesario realizar la prueba de cadenas ligeras libres en suero si el paciente no tiene enfermedad medible en el suero o la orina. La enfermedad medible en el suero se define como tener un pico M sérico >= 0,5 g/dL. La enfermedad medible en la orina se define como tener un pico M en la orina >= 200 mg/24 h.
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Recuento de plaquetas >= 100 000 células/mm^3 (dentro de los 14 días previos a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mm^3 (dentro de los 14 días previos a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 veces el límite superior normal (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior normal (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Depuración de creatinina calculada >= 30 ml/min (dentro de los 14 días previos a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando debido al riesgo de daño fetal por los agentes quimioterapéuticos prescritos en este protocolo. Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 7 días anteriores al registro para descartar el embarazo. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos aceptados y altamente efectivos o abstenerse de tener relaciones sexuales durante la duración de su participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 30 días después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo. Los pacientes masculinos también deben aceptar no donar esperma durante la duración de su participación en el estudio durante 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 30 días después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo.
• FASE I (ARMS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes no deben tener neuropatía > grado 2 y/o un síndrome caracterizado por polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel (POEMS).
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes no deben tener insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes deben evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de CYP3A moderados o fuertes, inductores de CYP3A fuertes o moderados, inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) o índice terapéutico estrecho P- sustratos gp.
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes no deben ser seropositivos para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes que son negativos para HBsAg pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante cadena de polimerasa en tiempo real. (PCR) medición de los niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (HepB). Aquellos que son PCR positivos no son elegibles. Los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra HepB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra HepB, no necesitan someterse a una prueba de ADN de HepB mediante PCR. Los pacientes con anticuerpo central HepB (cAb) positivo pero HepB sAg negativo, así como HepB PCR negativo, son elegibles pero deberán ser monitoreados durante todo el estudio.
• FASE I (BRAZOS A, B, C) - PASO 1: Los pacientes no deben ser seropositivos para la hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
• FASE II (ARMS D, E) - PASO 1: estado de rendimiento ECOG de 0-2.

• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes deben haber sido diagnosticados con mieloma múltiple sintomático en recaída/refractario.

  • NOTA: El mieloma en recaída/refractario se define como una enfermedad que deja de responder o se vuelve progresiva con la terapia o dentro de los 60 días del último tratamiento en pacientes que lograron una respuesta mínima (MR) o mejor con la terapia anterior.
• FASE II (ARMAS D, E) - PASO 1: Se debe determinar el estado t(11;14).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes no deben tener enfermedad refractaria a bortezomib. Se permiten pacientes refractarios previos a lenalidomida.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes deben haber sido tratados con 1 o más líneas de terapia. 1 línea previa de terapia sistémica se define como 1 o más ciclos planificados de agente único o terapia combinada, así como una serie planificada de regímenes de tratamiento administrados de manera secuencial (p. la terapia de inducción con lenalidomida, bortezomib y dexametasona durante 4 ciclos seguida de trasplante autólogo de células madre y luego la terapia de mantenimiento con lenalidomida se consideraría 1 línea de terapia previa). Se permite el autotrasplante de células madre siempre que el paciente haya transcurrido 100 días desde la infusión de células madre. Los pacientes no deben haber recibido venetoclax anteriormente. Se excluyen los pacientes con SCT alogénico.

• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida por tener uno o más de los siguientes, obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

  • >= 0,5 g/dl de proteína monoclonal (proteína M) en la electroforesis de proteínas séricas.
  • >= 200 mg/24 horas (hrs) de proteína monoclonal (proteína M) en una electroforesis de proteínas en orina de 24 horas.
  • Cadena ligera libre involucrada >= 10 mg/dl Y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa a lambda en suero (< 0,26 o > 1,65).

• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Se requiere que se realicen ensayos de SPEP, UPEP y FLC en suero dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

  • NOTA: Se requiere UPEP (en una recolección de 24 horas), no se acepta ningún método sustituto. La orina debe controlarse mensualmente si el pico M de la orina inicial es >= 200 mg/24 h. Tenga en cuenta que si están presentes los componentes m tanto en suero como en orina, ambos deben seguirse para evaluar la respuesta.
  • NOTA: Es necesario realizar la prueba de cadenas ligeras libres en suero si el paciente no tiene enfermedad medible en el suero o la orina. La enfermedad medible en el suero se define como tener un pico M sérico >= 0,5 g/dL. La enfermedad medible en la orina se define como tener un pico M en la orina >= 200 mg/24 h.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Recuento de plaquetas >= 100 000 células/mm^3 (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mm^3 (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: AST y ALT = < 2,5 x el límite superior de lo normal (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior normal (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Depuración de creatinina calculada >= 30 ml/min (dentro de los 14 días previos a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando debido al riesgo de daño fetal por los agentes quimioterapéuticos prescritos en este protocolo. Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 7 días anteriores al registro para descartar el embarazo. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos aceptados y altamente efectivos o abstenerse de tener relaciones sexuales durante su participación en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 30 días después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo. Los pacientes varones también deben aceptar no donar esperma durante su participación en el estudio durante 3 meses después de la última dosis de daratumumab o 30 días después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más largo.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes no deben tener neuropatía > grado 2 y/o POEMAS.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes no deben tener insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA ni infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al registro.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes deben evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A, inductores fuertes o moderados de CYP3A, inhibidores de P-gp o sustratos de P-gp de índice terapéutico estrecho.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes no deben ser seropositivos para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los pacientes con infección resuelta (es decir, pacientes que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección utilizando la cadena de polimerasa en tiempo real. (PCR) medición de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (HepB). Aquellos que son PCR positivos no son elegibles. Los pacientes con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra HepB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra HepB, no necesitan someterse a una prueba de ADN de HepB mediante PCR. Los pacientes con HepB cAb positivo pero HepB sAg negativo, así como HepB PCR negativo, son elegibles pero deberán ser monitoreados durante todo el estudio.
• FASE II (BRAZOS D, E) - PASO 1: Los pacientes no deben ser seropositivos para la hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral). Sin embargo, los pacientes que den negativo para HepC por PCR pueden participar.