Daratumumab、硼替佐米和地塞米松联合或不联合维奈托克治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者

纳入标准：

• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-2。

• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：患者必须已被诊断为有症状的复发/难治性多发性骨髓瘤。

  • 注：复发/难治性骨髓瘤被定义为一种疾病，该疾病在治疗中或在上次治疗后 60 天内在先前治疗中取得最小反应 (MR) 或更好的患者中变得无反应或进展。
• 第一阶段（武器 A、B、C）- 第 1 步：必须确定 t(11;14) 状态。
• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：患者不得患有硼替佐米难治性疾病。 允许既往来那度胺难治性患者。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：患者必须接受过 1 种或多种疗法。 1 个先前的全身治疗线定义为 1 个或多个计划周期的单一药物或联合治疗，以及以顺序方式（例如， 来那度胺、硼替佐米和地塞米松诱导治疗 4 个周期后进行自体干细胞移植，然后来那度胺维持治疗将被视为 1 线既往治疗）。 如果患者在干细胞输注后 100 天，则允许进行自体干细胞移植。 患者不得有既往维奈托克。 同种异体干细胞移植 (SCT) 患者被排除在外。

• I 期（A、B、C 组）- 第 1 步：患者必须患有可测量的疾病，其定义为具有以下一项或多项，且在随机分组前 14 天内获得：

  • 血清蛋白电泳 >= 0.5 g/dL 单克隆蛋白（M 蛋白）。
  • >= 200 mg/24 小时单克隆蛋白（M 蛋白）在 24 小时尿蛋白电泳中的含量。
  • 涉及游离轻链 >= 10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa 与 lambda 游离轻链比率异常（< 0.26 或 > 1.65）。

• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：需要在随机分组前 14 天内进行血清蛋白电泳 (SPEP)、尿蛋白电泳 (UPEP) 和血清游离轻链 (FLC) 测定。

  • 注意：需要 UPEP（24 小时收集），不接受任何替代方法。 如果基线尿液 M-spike >= 200 mg/24 小时，则必须每月跟踪一次尿液，并且必须跟踪除血清之外的尿液，以确认非常好的部分反应 (VGPR) 或更高的反应。
  • 注意：如果患者的血清或尿液中没有可测量的疾病，则需要进行无血清轻链测试。 血清中可测量的疾病定义为血清 M-spike >= 0.5 g/dL。 尿液中可测量的疾病定义为尿液 M-spike >= 200 mg/24 小时。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：血小板计数 >= 100,000 个细胞/mm^3（随机化前 14 天内）。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：中性粒细胞绝对计数 >= 1000 个细胞/mm^3（随机化前 14 天内）。
• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限（随机分组前 14 天内）。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：总胆红素 =< 1.5 x 正常上限（随机分组前 14 天内）。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min（随机化前 14 天内）。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：血红蛋白 >= 8.0 g/dL（随机化前 14 天内）。
• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：由于本协议中规定的化疗药物有胎儿伤害风险，女性不得怀孕或哺乳。 所有有生育能力的女性必须在登记前 7 天内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕。 有生育能力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何或是否接受过输卵管结扎术：1) 月经初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。
• 第一阶段（ARM A、B、C）——第 1 步：有生育能力的女性和性活跃的男性必须在参与研究期间使用公认的高效避孕方法或避免性交，并且daratumumab 末次给药后 3 个月或 venetoclax 末次给药后 30 天，以时间较长者为准。 男性患者还必须同意在他们参与研究期间在达雷妥尤单抗最后一剂后 3 个月或维奈托克最后一剂后 30 天内不捐献精子，以时间较长者为准。
• 阶段 I（ARM A、B、C）- 第 1 步：患者不得患有 > 2 级神经病和/或以多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变 (POEMS) 为特征的综合征。
• 第一阶段（ARM A、B、C）——第 1 步：患者在注册前 6 个月内不得患有纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭或心肌梗塞。
• 阶段 I（ARM A、B、C）——第 1 步：患者必须避免同时使用维奈托克与中度或强 CYP3A 抑制剂、强或中度 CYP3A 诱导剂、P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂或窄治疗指数 P- gp 底物。
• 第一阶段（A、B、C 组）- 第 1 步：患者不得为乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性检测）。 感染已解决的患者（即 HBsAg 阴性但乙肝核心抗原抗体 [anti-HBc] 和/或乙肝表面抗原 [anti-HBs] 抗体阳性的患者）必须使用实时聚合酶链进行筛查乙型肝炎病毒 (HepB) 脱氧核糖核酸 (DNA) 水平的反应 (PCR) 测量。 PCR 阳性的人不符合资格。 如果患者的血清学结果提示接种了 HepB 疫苗（抗 HBs 阳性是唯一的血清学标志物）并且之前已知有 HepB 疫苗接种史，则不需要通过 PCR 检测 HepB DNA。 HepB 核心抗体 (cAb) 阳性但 HepB sAg 阴性以及 HepB PCR 阴性的患者符合条件，但需要在整个研究过程中进行监测。
• 阶段 I（ARM A、B、C）——第 1 步：患者不得为丙型肝炎血清学阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周内无病毒血症）。
• 第二阶段（ARMD、E）——第 1 步：ECOG 体能状态 0-2。

• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：患者必须已被诊断为有症状的复发/难治性多发性骨髓瘤。

  • 注：复发/难治性骨髓瘤被定义为一种疾病，该疾病在治疗中或在上次治疗后 60 天内在先前治疗中取得最小反应 (MR) 或更好的患者中变得无反应或进展。
• 第二阶段（武器 D、E）- 第 1 步：必须确定 t(11;14) 状态。
• 第二阶段（ARM D、E）——第 1 步：患者不得患有硼替佐米难治性疾病。 允许既往来那度胺难治性患者。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：患者必须接受过 1 线或多线治疗。 1 个先前的全身治疗线定义为 1 个或多个计划周期的单一药物或联合治疗，以及以顺序方式（例如， 来那度胺、硼替佐米和地塞米松诱导治疗 4 个周期后进行自体干细胞移植，然后来那度胺维持治疗将被视为 1 线既往治疗）。 如果患者在干细胞输注后 100 天，则允许进行自体干细胞移植。 患者不得有既往维奈托克。 同种异体 SCT 患者被排除在外。

• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：患者必须患有可测量的疾病，其定义为具有以下一项或多项，且在随机分组前 14 天内获得：

  • 血清蛋白电泳 >= 0.5 g/dL 单克隆蛋白（M 蛋白）。
  • >= 200 mg/24 小时 (hrs) 单克隆蛋白（M 蛋白）在 24 小时尿蛋白电泳中的含量。
  • 涉及游离轻链 >= 10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa 与 lambda 游离轻链比率异常（< 0.26 或 > 1.65）。

• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：SPEP、UPEP 和血清 FLC 测定需要在随机分组前 14 天内进行。

  • 注意：需要 UPEP（24 小时收集），不接受任何替代方法。 如果基线尿液 M 峰值 >= 200 mg/24 小时，则必须每月跟踪一次尿液。 请注意，如果同时存在血清和尿液 m 成分，则必须同时检测两者以评估反应。
  • 注意：如果患者的血清或尿液中没有可测量的疾病，则需要进行无血清轻链测试。 血清中可测量的疾病定义为血清 M-spike >= 0.5 g/dL。 尿液中可测量的疾病定义为尿液 M-spike >= 200 mg/24 小时。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：血小板计数 >= 100,000 个细胞/mm^3（随机化前 14 天内）。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：中性粒细胞绝对计数 >= 1000 个细胞/mm^3（随机化前 14 天内）。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：AST 和 ALT =< 2.5 x 正常值上限（随机分组前 14 天内）。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：总胆红素 =< 1.5 x 正常上限（随机分组前 14 天内）。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min（随机化前 14 天内）。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：血红蛋白 >= 8.0 g/dL（随机化前 14 天内）。
• 第二阶段（ARM D、E）——第 1 步：由于本协议中规定的化疗药物有胎儿伤害的风险，女性不得怀孕或哺乳。 所有有生育能力的女性必须在登记前 7 天内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕。 有生育能力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何或是否接受过输卵管结扎术：1) 月经初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。
• 第二阶段（ARM D、E）——第 1 步：有生育能力的女性和性活跃的男性必须在参与研究期间和 3 个月内使用公认的高效避孕方法或避免性交daratumumab 末次给药后数月或 venetoclax 末次给药后 30 天，以时间较长者为准。 男性患者还必须同意在他们参与研究期间在达雷妥尤单抗最后一剂后 3 个月或维奈托克最后一剂后 30 天内不捐献精子，以较长者为准。
• 第二阶段（ARM D、E）- 第 1 步：患者不得有 > 2 级神经病变和/或 POEMS。
• 第二阶段（ARM D、E）- 第 1 步：患者在注册前 6 个月内不得患有 NYHA III 级或 IV 级心力衰竭或心肌梗塞。
• II 期（ARM D、E）-第 1 步：患者必须避免同时使用维奈托克与中度或强 CYP3A 抑制剂、强或中度 CYP3A 诱导剂、P-gp 抑制剂或窄治疗指数 P-gp 底物。
• 第二阶段（D、E 组）- 第 1 步：患者不得为乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性检测）。 感染已解决的患者（即 HBsAg 阴性但乙肝核心抗原抗体 [anti-HBc] 和/或乙肝表面抗原 [anti-HBs] 抗体阳性的患者）必须使用实时聚合酶链进行筛查乙型肝炎病毒 (HepB) DNA 水平的反应 (PCR) 测量。 PCR 阳性的人不符合资格。 如果患者的血清学结果提示接种了 HepB 疫苗（抗 HBs 阳性是唯一的血清学标志物）并且之前已知有 HepB 疫苗接种史，则不需要通过 PCR 检测 HepB DNA。 HepB cAb 阳性但 HepB sAg 阴性以及 HepB PCR 阴性的患者符合条件，但需要在整个研究过程中进行监测。
• II 期（D、E 组）- 第 1 步：患者不得为丙型肝炎血清阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。 但是，通过 PCR 检测出 HepC 阴性的患者可以参加。