Daratumumabe, Bortezomibe e Dexametasona com ou sem Venetoclax no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - ETAPA 1: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes devem ter sido diagnosticados com mieloma múltiplo recidivante/refratário sintomático.

  • NOTA: O mieloma recidivado/refratário é definido como uma doença que se torna não responsiva ou progressiva na terapia ou dentro de 60 dias após o último tratamento em pacientes que atingiram uma resposta mínima (RM) ou melhor na terapia anterior.
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: o status t(11;14) deve ser determinado.
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes não devem ter doença refratária ao bortezomibe. Pacientes previamente refratários à lenalidomida são permitidos.
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes devem ter sido tratados com 1 ou mais linhas de terapia. 1 linha anterior de terapia sistêmica é definida como 1 ou mais ciclos planejados de agente único ou terapia combinada, bem como uma série planejada de regimes de tratamento administrados de maneira sequencial (por exemplo, terapia de indução com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona por 4 ciclos seguidos de transplante autólogo de células-tronco e, em seguida, a terapia de manutenção com lenalidomida seria considerada 1 linha de terapia anterior). O transplante automático de células-tronco é permitido desde que o paciente esteja 100 dias antes da infusão de células-tronco. Os pacientes não devem ter recebido anteriormente venetoclax. Pacientes com transplante alogênico de células-tronco (SCT) são excluídos.

• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes devem ter doença mensurável, definida por ter um ou mais dos seguintes, obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:

  • >= 0,5 g/dL de proteína monoclonal (proteína M) na eletroforese de proteínas séricas.
  • >= 200 mg/24 horas de proteína monoclonal (proteína M) em uma eletroforese de proteínas na urina de 24 horas.
  • Cadeia leve livre envolvida >= 10 mg/dL E razão de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal (< 0,26 ou > 1,65).

• FASE I (ARMS A, B, C) - PASSO 1: A eletroforese de proteínas séricas (SPEP), a eletroforese de proteínas urinárias (UPEP) e o ensaio de cadeia leve livre sérica (FLC) devem ser realizados dentro de 14 dias antes da randomização.

  • NOTA: UPEP (em uma coleta de 24 horas) é necessária, nenhum método substituto é aceitável. A urina deve ser monitorada mensalmente se o M-spike na linha de base for >= 200 mg/24 h e a urina, além do soro, deve ser monitorada para confirmar uma resposta parcial muito boa (VGPR) ou uma resposta superior.
  • OBSERVAÇÃO: O teste de cadeia leve livre no soro deve ser feito se o paciente não tiver doença mensurável no soro ou na urina. A doença mensurável no soro é definida como tendo um pico M sérico >= 0,5 g/dL. Doença mensurável na urina é definida como tendo pico M na urina >= 200 mg/24 h.
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (ARMS A, B, C) - PASSO 1: Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000 células/mm^3 (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (ARMS A, B, C) - PASSO 1: Depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (BRAS A, B, C) - PASSO 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando devido ao risco de dano fetal pelos agentes quimioterápicos prescritos neste protocolo. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 7 dias antes do registro para descartar a gravidez. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) tenha menarca em algum momento, 2) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo aceito e altamente eficaz ou abster-se de relações sexuais durante a sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose de daratumumabe ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo. Os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante sua participação no estudo por 3 meses após a última dose de daratumumabe ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo.
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes não devem ter neuropatia > grau 2 e/ou uma síndrome caracterizada por polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alteração cutânea (POEMS).
• FASE I (BRAÇOS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes não devem apresentar insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) nos 6 meses anteriores ao registro.
• FASE I (BRAS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes devem evitar o uso concomitante de venetoclax com inibidores moderados ou fortes do CYP3A, indutores fortes ou moderados do CYP3A, inibidores da glicoproteína P (P-gp) ou índice terapêutico estreito P- substratos gp.
• FASE I (ARMS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes não devem ser soropositivos para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real medição da reação (PCR) dos níveis de ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HepB). Aqueles que são PCR positivos não são elegíveis. Pacientes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra HepB (anti-HBs positivo como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra HepB não precisam ser testados para DNA de HepB por PCR. Os pacientes com anticorpo core HepB (cAb) positivo, mas HepB sAg negativo, bem como HepB PCR negativo, são elegíveis, mas precisarão ser monitorados durante todo o estudo.
• FASE I (ARMS A, B, C) - PASSO 1: Os pacientes não devem ser soropositivos para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Status de desempenho ECOG de 0-2.

• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes devem ter sido diagnosticados com mieloma múltiplo recidivante/refratário sintomático.

  • NOTA: O mieloma recidivado/refratário é definido como uma doença que se torna não responsiva ou progressiva na terapia ou dentro de 60 dias após o último tratamento em pacientes que atingiram uma resposta mínima (RM) ou melhor na terapia anterior.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: o status t(11;14) deve ser determinado.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes não devem ter doença refratária ao bortezomibe. Pacientes previamente refratários à lenalidomida são permitidos.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes devem ter sido tratados com 1 ou mais linhas de terapia. 1 linha anterior de terapia sistêmica é definida como 1 ou mais ciclos planejados de agente único ou terapia combinada, bem como uma série planejada de regimes de tratamento administrados de maneira sequencial (por exemplo, terapia de indução com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona por 4 ciclos seguidos de transplante autólogo de células-tronco e, em seguida, a terapia de manutenção com lenalidomida seria considerada 1 linha de terapia anterior). O transplante automático de células-tronco é permitido desde que o paciente esteja 100 dias antes da infusão de células-tronco. Os pacientes não devem ter recebido anteriormente venetoclax. Pacientes com SCT alogênico são excluídos.

• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes devem ter doença mensurável, definida por ter um ou mais dos seguintes, obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:

  • >= 0,5 g/dL de proteína monoclonal (proteína M) na eletroforese de proteínas séricas.
  • >= 200 mg/24 horas (horas) de proteína monoclonal (proteína M) em uma eletroforese de proteínas na urina de 24 horas.
  • Cadeia leve livre envolvida >= 10 mg/dL E razão de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal (< 0,26 ou > 1,65).

• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: SPEP, UPEP e ensaio FLC sérico devem ser realizados dentro de 14 dias antes da randomização.

  • NOTA: UPEP (em uma coleta de 24 horas) é necessária, nenhum método substituto é aceitável. A urina deve ser monitorada mensalmente se o pico M na urina basal for >= 200 mg/24 h. Por favor, note que se ambos os componentes m séricos e urinários estiverem presentes, ambos devem ser seguidos para avaliar a resposta.
  • OBSERVAÇÃO: O teste de cadeia leve livre no soro deve ser feito se o paciente não tiver doença mensurável no soro ou na urina. A doença mensurável no soro é definida como tendo um pico M sérico >= 0,5 g/dL. Doença mensurável na urina é definida como tendo pico M na urina >= 200 mg/24 h.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3 (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000 células/mm^3 (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (BRAS D, E) - PASSO 1: AST e ALT =< 2,5 x o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior do normal (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dL (dentro de 14 dias antes da randomização).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando devido ao risco de dano fetal pelos agentes quimioterápicos prescritos neste protocolo. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 7 dias antes do registro para descartar a gravidez. Uma mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) tenha menarca em algum momento, 2) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos aceitos e altamente eficazes ou abster-se de relações sexuais durante sua participação no estudo e por 3 meses após a última dose de daratumumabe ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo. Os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante sua participação no estudo por 3 meses após a última dose de daratumumabe ou 30 dias após a última dose de venetoclax, o que for mais longo.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes não devem ter neuropatia > grau 2 e/ou POEMS.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes não devem ter insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao registro.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes devem evitar o uso concomitante de venetoclax com inibidores moderados ou fortes do CYP3A, indutores fortes ou moderados do CYP3A, inibidores da gp-P ou substratos da gp-P de índice terapêutico estreito.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes não devem ser soropositivos para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Pacientes com infecção resolvida (ou seja, pacientes que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando cadeia de polimerase em tempo real medição da reação (PCR) dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HepB). Aqueles que são PCR positivos não são elegíveis. Pacientes com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra HepB (anti-HBs positivo como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra HepB não precisam ser testados para DNA de HepB por PCR. Os pacientes com HepB cAb positivo, mas HepB sAg negativo, bem como HepB PCR negativo, são elegíveis, mas precisarão ser monitorados durante todo o estudo.
• FASE II (ARMS D, E) - PASSO 1: Os pacientes não devem ser soropositivos para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral). No entanto, pacientes com teste negativo para HepC por PCR podem participar.