Daratumumab, bortezomib i deksametazon z wenetoklaksem lub bez wenetoklaksu w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• FAZA I (ARMA A, B, C) - KROK 1: Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) — KROK 1: U pacjentów musi być zdiagnozowany objawowy nawrotowy/oporny na leczenie szpiczak mnogi.

  • UWAGA: Szpiczak nawrotowy/oporny na leczenie definiuje się jako chorobę, która przestaje odpowiadać lub postępuje w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia u pacjentów, u których uzyskano minimalną odpowiedź (MR) lub lepszą podczas wcześniejszej terapii.
• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) - KROK 1: Należy określić status t(11;14).
• FAZA I (ARMA A, B, C) — KROK 1: Pacjenci nie mogą mieć choroby opornej na bortezomib. Pacjenci z wcześniejszą reakcją na lenalidomid są dopuszczeni.
• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) — KROK 1: Pacjenci muszą być leczeni co najmniej 1 linią terapii. 1 wcześniejsza linia leczenia systemowego definiowana jest jako 1 lub więcej zaplanowanych cykli terapii monolekowej lub terapii skojarzonej, a także planowana seria schematów leczenia podawana w sposób sekwencyjny (np. terapia indukcyjna lenalidomidem, bortezomibem i deksametazonem przez 4 cykle, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem byłoby uważane za 1 linię wcześniejszego leczenia). Automatyczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony pod warunkiem, że pacjentowi pozostało 100 dni od infuzji komórek macierzystych. Pacjenci nie mogli wcześniej przyjmować wenetoklaksu. Pacjenci po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT) są wykluczeni.

• FAZA I (ARMA A, B, C) — KROK 1: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako jedno lub więcej z następujących kryteriów uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

  • >= 0,5 g/dl białka monoklonalnego (białka M) w elektroforezie białek surowicy.
  • >= 200 mg/24 godz. białka monoklonalnego (białka M) w 24-godzinnej elektroforezie białek moczu.
  • Zaangażowany wolny łańcuch lekki >= 10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek kappa do wolnego łańcucha lekkiego lambda immunoglobuliny w surowicy (< 0,26 lub > 1,65).

• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) - KROK 1: Elektroforeza białek w surowicy (SPEP), elektroforeza białek w moczu (UPEP) i oznaczenie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (FLC) muszą być przeprowadzone w ciągu 14 dni przed randomizacją.

  • UWAGA: Wymagany jest UPEP (przy zbiórce 24-godzinnej), żadna metoda zastępcza nie jest dopuszczalna. Mocz musi być badany co miesiąc, jeśli początkowy M-spike w moczu wynosi >= 200 mg/24 h, a mocz oprócz surowicy musi być badany w celu potwierdzenia bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (VGPR) lub wyższej odpowiedzi.
  • UWAGA: Test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest wymagany, jeśli pacjent nie ma mierzalnej choroby w surowicy lub moczu. Mierzalną chorobę w surowicy definiuje się jako mającą skok M w surowicy >= 0,5 g/dl. Mierzalną chorobę w moczu definiuje się jako skok M w moczu >= 200 mg/24 godz.
• FAZA I (RAMIENIA A, B, C) - KROK 1: Liczba płytek krwi >= 100 000 komórek/mm^3 (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (ARMA A, B, C) - KROK 1: Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000 komórek/mm^3 (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (ARMA A, B, C) - KROK 1: Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (RAMIENIA A, B, C) - ETAP 1: Całkowita bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (RAMIENIA A, B, C) - KROK 1: Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (ARMA A, B, C) - KROK 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dl (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA I (RAMIE A, B, C) - KROK 1: Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu przez chemioterapeutyki przepisane w tym protokole. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).
• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) — KROK 1: Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować akceptowaną i wysoce skuteczną metodę antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu lub 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w czasie trwania ich udziału w badaniu przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu lub 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) — KROK 1: Pacjenci nie mogą mieć neuropatii stopnia > 2 i/lub zespołu charakteryzującego się polineuropatią, powiększeniem narządów, endokrynopatią, gammopatią monoklonalną i zmianami skórnymi (POEMS).
• FAZA I (ARMA A, B, C) — KROK 1: W ciągu 6 miesięcy poprzedzających rejestrację pacjenci nie mogą mieć niewydolności serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) ani zawału mięśnia sercowego.
• FAZA I (ARMA A, B, C) - KROK 1: Pacjenci muszą unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A, silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) lub lekami o wąskim indeksie terapeutycznym P- substraty gp.
• FAZA I (RAMIĘ A, B, C) — KROK 1: Pacjenci nie mogą być seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciałami przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu z użyciem łańcuchów polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (PCR) pomiar poziomu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB). Osoby z pozytywnym wynikiem PCR nie kwalifikują się. Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko HepB (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HepB nie muszą być badani pod kątem DNA HepB metodą PCR. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi HepB (cAb), ale ujemnym na HepB sAg, jak również ujemnym wynikiem testu PCR na HepB, kwalifikują się, ale będą musieli być monitorowani przez cały czas trwania badania.
• FAZA I (ARMA A, B, C) — KROK 1: Pacjenci nie mogą być seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji, w których występuje utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna [SVR], definiowana jako awiremia po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
• FAZA II (RAMIona D, E) - KROK 1: Stan sprawności ECOG 0-2.

• FAZA II (RAMIE D, E) — KROK 1: U pacjentów musi być zdiagnozowany objawowy nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi.

  • UWAGA: Szpiczak nawrotowy/oporny na leczenie definiuje się jako chorobę, która przestaje odpowiadać lub postępuje w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia u pacjentów, u których uzyskano minimalną odpowiedź (MR) lub lepszą podczas wcześniejszej terapii.
• FAZA II (RAMIENKA D, E) - KROK 1: Należy określić status t(11;14).
• FAZA II (RAMIE D, E) — KROK 1: Pacjenci nie mogą mieć choroby opornej na bortezomib. Pacjenci z wcześniejszą reakcją na lenalidomid są dopuszczeni.
• FAZA II (RAMIĘ D, E) — KROK 1: Pacjenci muszą być leczeni co najmniej 1 linią terapii. 1 wcześniejsza linia leczenia systemowego definiowana jest jako 1 lub więcej zaplanowanych cykli terapii monolekowej lub terapii skojarzonej, a także planowana seria schematów leczenia podawana w sposób sekwencyjny (np. terapia indukcyjna lenalidomidem, bortezomibem i deksametazonem przez 4 cykle, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem byłoby uważane za 1 linię wcześniejszego leczenia). Automatyczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony pod warunkiem, że pacjentowi pozostało 100 dni od infuzji komórek macierzystych. Pacjenci nie mogli wcześniej przyjmować wenetoklaksu. Pacjenci z allogenicznym SCT są wykluczeni.

• FAZA II (RAMIE D, E) — KROK 1: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako jedno lub więcej z następujących kryteriów uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

  • >= 0,5 g/dl białka monoklonalnego (białka M) w elektroforezie białek surowicy.
  • >= 200 mg/24 godziny (godz.) białka monoklonalnego (białka M) w 24-godzinnej elektroforezie białek moczu.
  • Zaangażowany wolny łańcuch lekki >= 10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek kappa do wolnego łańcucha lekkiego lambda immunoglobuliny w surowicy (< 0,26 lub > 1,65).

• FAZA II (ARMS D, E) - KROK 1: Wymagane jest wykonanie testu SPEP, UPEP i FLC w surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją.

  • UWAGA: Wymagany jest UPEP (przy zbiórce 24-godzinnej), żadna metoda zastępcza nie jest dopuszczalna. Mocz należy kontrolować co miesiąc, jeśli wyjściowy skok M w moczu wynosi >= 200 mg/24 godz. Należy pamiętać, że jeśli obecne są zarówno składniki m w surowicy, jak iw moczu, w celu oceny odpowiedzi należy wykonać obydwa badania.
  • UWAGA: Test wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest wymagany, jeśli pacjent nie ma mierzalnej choroby w surowicy lub moczu. Mierzalną chorobę w surowicy definiuje się jako mającą skok M w surowicy >= 0,5 g/dl. Mierzalną chorobę w moczu definiuje się jako skok M w moczu >= 200 mg/24 godz.
• FAZA II (RAMIĘ D, E) - KROK 1: Liczba płytek krwi >= 100 000 komórek/mm^3 (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIENIA D, E) - KROK 1: Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000 komórek/mm^3 (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIĘ D, E) - ETAP 1: AspAT i ALT =< 2,5 x górna granica normy (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIĘ D, E) - ETAP 1: Całkowita bilirubina =< 1,5 x górna granica normy (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIĘ D, E) - KROK 1: Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIĘ D, E) - KROK 1: Hemoglobina >= 8,0 g/dl (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• FAZA II (RAMIE D, E) - KROK 1: Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu przez chemioterapeutyki przepisane w tym protokole. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę. Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).
• FAZA II (RAMIĘ D, E) — KROK 1: Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować akceptowaną i wysoce skuteczną metodę antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu i przez 3 miesięcy po ostatniej dawce daratumumabu lub 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w czasie trwania ich udziału w badaniu przez 3 miesiące po ostatniej dawce daratumumabu lub 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• FAZA II (RAMIE D, E) — KROK 1: Pacjenci nie mogą mieć >2 stopnia neuropatii i/lub POEMS.
• FAZA II (ARMS D, E) — KROK 1: Pacjenci nie mogą mieć niewydolności serca klasy III lub IV według NYHA ani zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• FAZA II (RAMIE D, E) - KROK 1: Pacjenci muszą unikać jednoczesnego stosowania wenetoklaksu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A, silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, inhibitorami P-gp lub substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.
• FAZA II (RAMIĘ D, E) — KROK 1: Pacjenci nie mogą być seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Pacjenci, u których zakażenie ustąpiło (tj. pacjenci z ujemnym wynikiem testu HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciałami przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu z użyciem łańcuchów polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja (PCR) pomiar poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB). Osoby z pozytywnym wynikiem PCR nie kwalifikują się. Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko HepB (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HepB nie muszą być badani pod kątem DNA HepB metodą PCR. Pacjenci z HepB cAb dodatnim, ale ujemnym HepB sAg, jak również HepB PCR ujemny, kwalifikują się, ale będą musieli być monitorowani przez cały czas trwania badania.
• FAZA II (RAMIĘ D, E) — KROK 1: Pacjenci nie mogą być seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako awiremia po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego). Jednak pacjenci, u których wynik testu PCR na obecność HepC jest ujemny, mogą wziąć udział.