Daratumumab, Bortezomib e desametasone con o senza Venetoclax nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: Ai pazienti deve essere stato diagnosticato un mieloma multiplo sintomatico recidivato/refrattario.

  • NOTA: Il mieloma recidivato/refrattario è definito come una malattia che diventa non responsiva o progressiva durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultimo trattamento in pazienti che avevano ottenuto una risposta minima (MR) o migliore alla terapia precedente.
• FASE I (ARMI A, B, C) - FASE 1: deve essere determinato lo stato t(11;14).
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: I pazienti non devono avere una malattia refrattaria a bortezomib. Sono ammessi i precedenti pazienti refrattari a lenalidomide.
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: I pazienti devono essere stati trattati con 1 o più linee di terapia. 1 linea precedente di terapia sistemica è definita come 1 o più cicli pianificati di terapia a singolo agente o di combinazione, nonché una serie pianificata di regimi terapeutici somministrati in modo sequenziale (ad es. terapia di induzione con lenalidomide, bortezomib e desametasone per 4 cicli seguita da trapianto autologo di cellule staminali e quindi terapia di mantenimento con lenalidomide sarebbe considerata 1 linea di terapia precedente). Il trapianto automatico di cellule staminali è consentito a condizione che il paziente sia trascorsi 100 giorni dall'infusione di cellule staminali. I pazienti non devono aver ricevuto venetoclax in precedenza. Sono esclusi i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (SCT).

• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da uno o più dei seguenti, ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

  • >= 0,5 g/dL di proteina monoclonale (proteina M) all'elettroforesi delle proteine ​​sieriche.
  • >= 200 mg/24 ore di proteina monoclonale (proteina M) su un'elettroforesi delle proteine ​​urinarie di 24 ore.
  • Catena leggera libera coinvolta >= 10 mg/dL E rapporto anomalo tra immunoglobuline sieriche kappa e catene leggere libere lambda (< 0,26 o > 1,65).

• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP), l'elettroforesi delle proteine ​​urinarie (UPEP) e il dosaggio delle catene leggere libere (FLC) devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della randomizzazione.

  • NOTA: UPEP (su una raccolta di 24 ore) è richiesto, nessun metodo sostitutivo è accettabile. L'urina deve essere monitorata mensilmente se il picco M urinario al basale è >= 200 mg/24 ore e l'urina oltre al siero deve essere monitorata per confermare una risposta parziale molto buona (VGPR) o una risposta superiore.
  • NOTA: il test delle catene leggere libere nel siero deve essere eseguito se il paziente non presenta una malattia misurabile nel siero o nelle urine. La malattia misurabile nel siero è definita come avente un picco sierico M >= 0,5 g/dL. La malattia misurabile nelle urine è definita come avere un picco M nelle urine >= 200 mg/24 ore.
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3 (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: Conta assoluta dei neutrofili >= 1000 cellule/mm^3 (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =<2,5 volte il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: Bilirubina totale =<1,5 x il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: Emoglobina >= 8,0 g/dL (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa del rischio di danno fetale dovuto agli agenti chemioterapici prescritti in questo protocollo. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 7 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non abbia subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
• FASE I (BRACCIA A, B, C) - FASE 1: Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettati e altamente efficaci o astenersi da rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il periodo più lungo. I pazienti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma per la durata della loro partecipazione allo studio per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: i pazienti non devono avere una neuropatia di grado > 2 e/o una sindrome caratterizzata da polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee (POEMS).
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: I pazienti non devono avere insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la registrazione.
• FASE I (ARMS A, B, C) - FASE 1: I pazienti devono evitare l'uso concomitante di venetoclax con inibitori del CYP3A moderati o forti, induttori del CYP3A forti o moderati, inibitori della glicoproteina P (P-gp) o indice terapeutico ristretto P- substrati gp.
• FASE I (ARMI A, B, C) - FASE 1: I pazienti non devono essere sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I pazienti con infezione risolta (ovvero pazienti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale reazione (PCR) misurazione dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HepB). Coloro che sono positivi alla PCR non sono idonei. I pazienti con reperti sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'epatite B (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'epatite B, non devono essere testati per il DNA dell'epatite B mediante PCR. I pazienti con anticorpi core HepB (cAb) positivi ma HepB sAg negativi, nonché HepB PCR negativi, sono idonei ma dovranno essere monitorati durante lo studio.
• FASE I (ARMI A, B, C) - FASE 1: I pazienti non devono essere sieropositivi per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: ECOG performance status di 0-2.

• FASE II (BRACCIA D, E) - FASE 1: Ai pazienti deve essere stato diagnosticato un mieloma multiplo sintomatico recidivato/refrattario.

  • NOTA: Il mieloma recidivato/refrattario è definito come una malattia che diventa non responsiva o progressiva durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultimo trattamento in pazienti che avevano ottenuto una risposta minima (MR) o migliore alla terapia precedente.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: lo stato t(11;14) deve essere determinato.
• FASE II (BRACCIA D, E) - FASE 1: I pazienti non devono avere una malattia refrattaria a bortezomib. Sono ammessi i precedenti pazienti refrattari a lenalidomide.
• FASE II (BRACCIA D, E) - FASE 1: I pazienti devono essere stati trattati con 1 o più linee di terapia. 1 linea precedente di terapia sistemica è definita come 1 o più cicli pianificati di terapia a singolo agente o di combinazione, nonché una serie pianificata di regimi terapeutici somministrati in modo sequenziale (ad es. terapia di induzione con lenalidomide, bortezomib e desametasone per 4 cicli seguita da trapianto autologo di cellule staminali e quindi terapia di mantenimento con lenalidomide sarebbe considerata 1 linea di terapia precedente). Il trapianto automatico di cellule staminali è consentito a condizione che il paziente sia trascorsi 100 giorni dall'infusione di cellule staminali. I pazienti non devono aver ricevuto venetoclax in precedenza. Sono esclusi i pazienti con SCT allogenico.

• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da uno o più dei seguenti, ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

  • >= 0,5 g/dL di proteina monoclonale (proteina M) all'elettroforesi delle proteine ​​sieriche.
  • >= 200 mg/24 ore (ore) di proteina monoclonale (proteina M) su un'elettroforesi delle proteine ​​urinarie di 24 ore.
  • Catena leggera libera coinvolta >= 10 mg/dL E rapporto anomalo tra immunoglobuline sieriche kappa e catene leggere libere lambda (< 0,26 o > 1,65).

• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I test SPEP, UPEP e FLC sierico devono essere eseguiti entro 14 giorni prima della randomizzazione.

  • NOTA: UPEP (su una raccolta di 24 ore) è richiesto, nessun metodo sostitutivo è accettabile. L'urina deve essere seguita mensilmente se il picco M urinario al basale è >= 200 mg/24 ore. Si noti che se sono presenti entrambi i componenti m sierici e urinari, entrambi devono essere seguiti per valutare la risposta.
  • NOTA: il test delle catene leggere libere nel siero deve essere eseguito se il paziente non presenta una malattia misurabile nel siero o nelle urine. La malattia misurabile nel siero è definita come avente un picco sierico M >= 0,5 g/dL. La malattia misurabile nelle urine è definita come avere un picco M nelle urine >= 200 mg/24 ore.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3 (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: Conta assoluta dei neutrofili >= 1000 cellule/mm^3 (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (ARMS D, E) - FASE 1: AST e ALT = < 2,5 volte il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: Bilirubina totale =<1,5 x il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (ARMS D, E) - FASE 1: clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (ARMS D, E) - FASE 1: Emoglobina >= 8,0 g/dL (entro 14 giorni prima della randomizzazione).
• FASE II (BRACCIA D, E) - FASE 1: Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa del rischio di danno fetale dovuto agli agenti chemioterapici prescritti in questo protocollo. Tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 7 giorni prima della registrazione per escludere la gravidanza. Una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non abbia subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi accettati e altamente efficaci o astenersi da rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il periodo più lungo. I pazienti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma per la durata della loro partecipazione allo studio per 3 mesi dopo l'ultima dose di daratumumab o 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• FASE II (BRACCIA D, E) - FASE 1: I pazienti non devono avere > neuropatia di grado 2 e/o POEMS.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I pazienti non devono avere insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la registrazione.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I pazienti devono evitare l'uso concomitante di venetoclax con inibitori del CYP3A moderati o forti, induttori del CYP3A forti o moderati, inibitori della P-gp o substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I pazienti non devono essere sieropositivi per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I pazienti con infezione risolta (ovvero pazienti HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la catena della polimerasi in tempo reale misurazione della reazione (PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HepB). Coloro che sono positivi alla PCR non sono idonei. I pazienti con reperti sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'epatite B (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'epatite B, non devono essere testati per il DNA dell'epatite B mediante PCR. I pazienti con HepB cAb positivi ma HepB sAg negativi, così come HepB PCR negativi, sono idonei ma dovranno essere monitorati durante lo studio.
• FASE II (ARMI D, E) - FASE 1: I pazienti non devono essere sieropositivi per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale). Tuttavia, i pazienti che risultano negativi al test per HepC mediante PCR possono partecipare.