APX005M a doxorubicin u pokročilého sarkomu

Kritéria pro zařazení

1. Histologicky potvrzený pokročilý sarkom měkkých tkání, pro který je léčba doxorubicinem považována za vhodnou. Vhodné jsou pacienti s dobře diferencovaným liposarkomem, kteří mají histologický průkaz dediferencované složky. Kaposiho sarkom a gastrointestinální stromální tumor (GIST) nejsou způsobilé. Protokolový dodatek 4 omezuje další zápis na účastníky s následujícími podtypy sarkomu. Do celé studie bude zařazeno celkem 10 pacientů s každým z následujících podtypů sarkomu, včetně pacientů zařazených před dodatkem 4:

   • Dediferencovaný liposarkom
   • Leiomyosarkom
   • Myxofibrosarkom/nediferencovaný pleomorfní sarkom
2. Onemocnění musí být lokálně pokročilé a neresekovatelné nebo metastatické (to znamená, že se nepovažuje za vhodné pro kurativní operaci nebo ozařování).
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1.
4. Pacienti musí prokázat výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a být považováni za vhodného kandidáta na antracyklinovou chemoterapii. Neexistuje žádný limit na předchozí přijaté linie systémové terapie. Mohou být zařazeni pacienti dosud neléčení.

5. Přijatelné laboratorní parametry:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
   • Kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu NEBO Vypočtená clearance kreatininu > 45 ml/min
   • Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy
   • AST/ALT ≤ 1,5násobek horní hranice normálu
6. Pacienti musí mít normální systolickou funkci levé komory, jak je prokázáno transtorakálním echokardiogramem nebo MUGA skenem při screeningu, ukazující normální ejekční frakci levé komory, jak je definována laboratoří provádějící test.
7. Ženy ve fertilním věku a všichni muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po dokončení podávání studovaného léku.
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
9. Po dokončení bezpečnostní úvodní fáze musí mít dalších 10 pacientů zařazených do studie místo nádorové tkáně, které je přístupné obrazem řízené biopsii pomocí intervenční radiologie s nanejvýš minimálním rizikem pro pacienta. Těchto 10 pacientů bude muset podstoupit biopsii nádoru při screeningu a během léčby.

Kritéria vyloučení

1. Pacienti nesmějí být během 21 dnů před registrací léčeni žádnou chemoterapií, imunoterapií, radioterapií nebo zkoumanou látkou pro malignitu. Pacienti nemuseli dostat léčbu protirakovinnou látkou cílenou na malé molekuly během 14 dnů před registrací do studie za předpokladu, že to představuje alespoň 7 poločasů pro tuto látku. Kromě toho toxické účinky jakékoli předchozí terapie (kromě alopecie) musí být vyřešeny na ≤ stupeň 1 podle NCI CTCAE v 5,0 nebo na výchozí hodnotu pacienta registrací.
2. Pacienti nesmí za žádným účelem dostávat žádnou jinou zkoumanou látku.

3. Pacienti možná nedostali předchozí léčbu:

   • jakoukoli antracyklinovou chemoterapii
   • CD40 agonista
4. Pacienti nemuseli předtím podstoupit radioterapii mediastinální nebo perikardiální oblasti nebo ozařování celé pánve.
5. Pacienti nemusí mít aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění s výjimkou dobře kontrolovaného: astma nebo alergická rýma, vitiligo, diabetes mellitus 1. typu, psoriáza nebo hypotyreóza.
6. 14 dní před registrací pacienti nesmí dostávat chronickou systémovou léčbu steroidy překračujícími fyziologické/substituční dávky (je přijatelná dávka prednisonu ≤ 10 mg/den) nebo jinou formu imunosupresivní medikace.
7. Pacienti se symptomatickými metastázami v mozku nemusí být zařazeni. Ti jedinci s neléčenými mozkovými metastázami ≤ 1 cm, kteří jsou asymptomatičtí a pro které není plánována operace, ozařování nebo použití kortikosteroidů, mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly léčeny a jsou stabilní po dobu alespoň 30 dnů, jsou způsobilé, pokud jsou asymptomatické a nedostávají kortikosteroidy. Screening mozkových metastáz není vyžadován a neměl by být rutinně prováděn vzhledem k jejich neobvyklému výskytu u sarkomu.

8. Pacienti nemusí mít:

   • nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na ně, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo nekontrolované psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího omezovalo shodu s požadavky studie.
   • nestabilní angina pectoris, angioplastika, srdeční stenting nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od registrace.
   • jakákoli tromboembolická příhoda během 1 měsíce před registrací
   • jakákoli aktivní koagulopatie
   • jakákoli klinicky závažná aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky během 14 dnů před registrací
   • velký chirurgický zákrok do 28 dnů od registrace.

9. Pacienti nemusí mít v anamnéze jinou primární rakovinu, s výjimkou:

   • kurativní léčba nemelanomatózní rakoviny kůže,
   • kurativní léčba karcinomu děložního čípku in-situ,
   • jiné primární rakoviny léčené s kurativním záměrem, bez známého aktivního onemocnění a bez léčby podané během 2 let před registrací.
   • jiné rakoviny považované za indolentní au kterých se podle názoru hlavního zkoušejícího nepředpokládá žádná léčba
10. Pacientky nemusí být těhotné ani kojící.
11. Pacienti nemusí mít infekci HIV nebo hepatitidu A, B nebo C; screeningové testy na tyto infekce však nejsou vyžadovány.