Studie chemoterapie Atezolizumab Plus po progresi na PD-1 nebo PD-L1 u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem nezpůsobilým pro cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0-2 během 28 dnů před registrací.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní lokálně pokročilý uroteliální karcinom (primární tumor: ledvinová pánvička, močovody, močový měchýř nebo uretra).
• Vhodné jsou pacienti se smíšenou histologií.
• Cisplatina není v době diagnózy vhodná pro metastatický uroteliální karcinom na základě konsensuální definice s kterýmkoli z následujících kritérií: ECOG PS 2, clearance kreatininu < 60 ml/min, CTCAE v4 stupeň ≥ 2 ztráta sluchu, CTCAE v4 stupeň ≥ 2 periferní neuropatie, Novinka Srdeční selhání třídy York Heart Association (NYHA) ≥ 3.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 do 28 dnů před registrací.

• Musí mít progresivní metastatické onemocnění po předchozí léčbě inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 (v adjuvantní nebo metastatické léčbě). Léčebný režim bude stanoven na základě předchozí léčby:

  • Inhibitor PD1 nebo PDL1 bez předchozí platinové chemoterapie pro metastatické onemocnění. Tito pacienti by měli být ve studii léčeni atezolizumabem + karboplatinou + gemcitabinem.
  • Sekvenční nebo souběžné podávání inhibitoru PD1/PDL1 a režim založený na karboplatině. Tito pacienti by měli být ve studii léčeni atezolizumabem + docetaxelem.
• Nejnovější terapie nemusí být inhibitorem kontrolního bodu. Interkurentní léčba je přijatelná, pokud subjekty splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení.
• Subjekt s předchozí mozkovou metastázou může být zvažován, pokud dokončil svou léčbu mozkových metastáz alespoň 4 týdny před registrací do studie, byl bez kortikosteroidů po dobu ≥ 2 týdnů a je asymptomatický.
• Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie, která byla dokončena 6 měsíců před zařazením do studie, je povolena.
• POVINNÉ archivní nádorová tkáň (před léčbou monoterapií PD-1 nebo inhibitorem PD-L1) musí být identifikována před registrací a získána během období screeningu. Potvrzení akvizice by mělo proběhnout před léčbou C1D1. Nedostupnost tkáně způsobí, že subjekt nebude způsobilý ke studiu. Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je nedostatečná. Požadavek na vzorek je blok FFPE + 1 sklíčko obarvené H&E nebo 25 nebarvených sklíček + 1 sklíčko obarvené H&E.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky >100k
  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin 1,5 ≤ (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 2 × ULN (Poznámka: Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku)
• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů před registrací. Tyto ženy musí mít také negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby atezolizumabem a poté každých 6 týdnů. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 62 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 150 dnů (5 měsíců) po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s FOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají atezolizumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 150 dnů (5 měsíců) po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí autoimunitní komplikace způsobená inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 vyžadující trvalé přerušení léčby.
• Předchozí trvalé vysazení inhibitoru PD-1 nebo PD-L1 z důvodu nežádoucí příhody (způsobilí jsou pacienti, kteří dočasně vysadili nebo vysadili inhibitor PD-1 nebo PD-L1 a poté znovu podstoupili léčbu).
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila schopnost subjektu přijímat protokolární terapii.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• 5. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje léčbu ≤ 48 měsíců registrace studie. Výjimky: zahrnují malignity se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčené s očekávaným léčebným výsledkem nebo podléhající dohledu podle uvážení zkoušejícího (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem nebo velmi nízké riziko nebo nízké riziko rakoviny prostaty podle pokynů NCCN).
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a během 28 dnů před podáním první dávky atezolizumabu neexistuje důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 30 dnů před registrací.
• Subjekty s aktivní nebo nedávnou anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění nebo nedávnou anamnézou syndromu, který vyžadoval systémové kortikosteroidy/imunosupresivní medikaci S VÝJIMKOU syndromů, u kterých by se neočekávalo, že by se opakovaly bez vnějšího spouštěče. (Zapsat se mohou jedinci s vitiligem, autoimunitní tyreoiditidou nebo diabetes mellitus typu I.).
• Protože atezolizumab má potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u subjektů léčených režimem obsahujícím atezolizumab.
• Subjekty by měly být vyloučeny, pokud mají v anamnéze pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci. Testování není vyžadováno.
• Subjekty by měly být vyloučeny, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Testování není vyžadováno.
• Alergie na atezolizumab nebo příslušný chemoterapeutický režim (karboplatina + gemcitabin nebo docetaxel) v anamnéze.