Prova di atezolizumab più chemioterapia dopo progressione su PD-1 o PD-L1 in pazienti non idonei al cisplatino con carcinoma uroteliale avanzato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG di 0-2 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Carcinoma uroteliale localmente avanzato metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente (tumore primario: pelvi renale, ureteri, vescica urinaria o uretra).
• Sono ammissibili i pazienti con istologie miste.
• Cisplatino non idoneo al momento della diagnosi di carcinoma uroteliale metastatico in base alla definizione di consenso con uno qualsiasi dei seguenti criteri: ECOG PS 2, clearance della creatinina < 60 ml/min, sordità di grado CTCAE v4 ≥ 2, neuropatia periferica di grado CTCAE v4 ≥ 2, Nuovo Insufficienza cardiaca di classe York Heart Association (NYHA) ≥ 3.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.

• Deve aver avuto una malattia metastatica progressiva dopo un precedente trattamento con inibitore PD-1 o PD-L1 (nel setting adiuvante o metastatico). Il regime di trattamento sarà determinato in base al trattamento precedente:

  • Inibitore di PD1 o PDL1 senza precedente chemioterapia con platino per malattia metastatica. Questi pazienti dovrebbero essere trattati con atezolizumab + carboplatino + gemcitabina in prova.
  • Inibitore sequenziale o concomitante di PD1/PDL1 e regime a base di carboplatino. Questi pazienti devono essere trattati con atezolizumab + docetaxel in prova.
• La terapia più recente non deve essere stata un inibitore del checkpoint. Il trattamento intercorrente è accettabile se i soggetti soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione.
• Un soggetto con precedenti metastasi cerebrali può essere preso in considerazione se ha completato il trattamento per metastasi cerebrali almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio, non ha assunto corticosteroidi per ≥ 2 settimane e è asintomatico.
• È consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante completata 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Il tessuto tumorale d'archivio RICHIESTO (prima del trattamento con un singolo agente PD-1 o inibitore PD-L1) deve essere identificato prima della registrazione e ottenuto durante il periodo di screening. La conferma dell'acquisizione deve avvenire prima del trattamento con C1D1. L'indisponibilità del tessuto renderà il soggetto non idoneo allo studio. La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è insufficiente. Il requisito del campione è un blocco FFPE + 1 vetrino colorato H&E o 25 vetrini non colorati + 1 vetrino colorato H&E.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Piastrine > 100k
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina 1,5 ≤ (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 × ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o Tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 2 × ULN (Nota: questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono essere a una dose stabile)
• Le donne in età fertile (FOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni prima della registrazione. Queste donne devono anche avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio di atezolizumab e successivamente ogni 6 settimane. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (siano state sottoposte a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ooforectomia bilaterale) o siano in post-menopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 62 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL.
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 150 giorni (5 mesi) dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.
• Gli uomini sessualmente attivi con FOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono atezolizumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 150 giorni (5 mesi) dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente complicanza autoimmune da inibitore PD-1 o PD-L1 che richiede l'interruzione permanente della terapia.
• Precedente interruzione permanente dell'inibitore PD-1 o PD-L1 a causa di un evento avverso (sono idonei i pazienti che hanno avuto interruzioni temporanee o interruzione dell'inibitore PD-1 o PD-L1 e poi sono stati nuovamente trattati).
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• 5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento ≤ 48 mesi dalla registrazione allo studio. Eccezioni: includono tumori maligni con rischio trascurabile di metastasi o morte trattati con esito curativo atteso o sottoposti a sorveglianza a discrezione dello sperimentatore (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo , o cancro alla prostata a rischio molto basso o basso secondo le linee guida del NCCN).
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di atezolizumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della registrazione.
• Soggetti con una storia attiva o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta o una storia recente di una sindrome che ha richiesto corticosteroidi sistemici/farmaci immunosoppressivi TRANNE per le sindromi che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno. (I soggetti con vitiligine, tiroidite autoimmune o diabete mellito di tipo I possono iscriversi.).
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con atezolizumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei soggetti trattati con un regime contenente atezolizumab.
• I soggetti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica. Il test non è richiesto.
• I soggetti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Il test non è richiesto.
• Storia di allergia all'atezolizumab o al rispettivo regime chemioterapico (carboplatino + gemcitabina o docetaxel).