Ensaio de quimioterapia com atezolizumabe mais após progressão em PD-1 ou PD-L1 em ​​pacientes inelegíveis para cisplatina com carcinoma urotelial avançado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 dentro de 28 dias antes do registro.
• Carcinoma urotelial localmente avançado metastático ou irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente (tumor primário: pelve renal, ureteres, bexiga urinária ou uretra).
• Pacientes com histologias mistas são elegíveis.
• Cisplatina inelegível no momento do diagnóstico com carcinoma urotelial metastático com base na definição de consenso com qualquer um dos seguintes critérios: ECOG PS 2, depuração de creatinina < 60mL/min, perda auditiva CTCAE v4 grau ≥ 2, CTCAE v4 grau ≥ 2 neuropatia periférica, Novo Classe da York Heart Association (NYHA) ≥ 3 insuficiência cardíaca.
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro.

• Deve ter tido doença metastática progressiva após tratamento anterior com inibidor de PD-1 ou PD-L1 (no cenário adjuvante ou metastático). O regime de tratamento será determinado com base no tratamento anterior:

  • Inibidor de PD1 ou PDL1 sem quimioterapia de platina anterior para doença metastática. Esses pacientes devem ser tratados com atezolizumabe + carboplatina + gencitabina em estudo.
  • Inibidor de PD1/PDL1 sequencial ou concomitante e esquema baseado em carboplatina. Esses pacientes devem ser tratados com atezolizumabe + docetaxel no estudo.
• A terapia mais recente não precisa ser um inibidor de checkpoint. O tratamento intercorrente é aceitável se os indivíduos atenderem a todos os outros critérios de inclusão.
• Um indivíduo com metástase cerebral anterior pode ser considerado se tiver concluído o tratamento para metástase cerebral pelo menos 4 semanas antes do registro no estudo, estiver sem corticosteróides por ≥ 2 semanas e for assintomático.
• A quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante anterior que foi concluída 6 meses antes da inscrição no estudo é permitida.
• O tecido tumoral de arquivo NECESSÁRIO (antes do tratamento com agente único inibidor de PD-1 ou PD-L1) deve ser identificado antes do registro e obtido durante o período de triagem. A confirmação da aquisição deve ocorrer antes do tratamento com C1D1. A indisponibilidade de tecido tornará o sujeito inelegível para o estudo. A biópsia deve ser excisional, incisional ou com agulha grossa. A aspiração por agulha fina é insuficiente. O requisito da amostra é bloco FFPE + 1 lâmina corada H&E ou 25 lâminas não coradas + 1 lâmina corada H&E.

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

  • Glóbulo branco (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas >100k
  • Depuração estimada de creatinina ≥ 30 mL/min
  • Bilirrubina 1,5 ≤ (LSN)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × LSN
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 2 × ULN (Nota: Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável)
• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 28 dias antes do registro. Essas mulheres também devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do atezolizumabe e depois a cada 6 semanas. NOTA: As mulheres são consideradas em potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (se submeteram a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estão na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 62 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 150 dias (5 meses) após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal.
• Homens sexualmente ativos com FOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo atezolizumabe e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 150 dias (5 meses) após a última dose do produto experimental.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

• Complicação autoimune anterior de inibidor de PD-1 ou PD-L1 exigindo descontinuação permanente da terapia.
• Descontinuação permanente anterior do inibidor de PD-1 ou PD-L1 devido a um evento adverso (pacientes que tiveram suspensões temporárias ou descontinuação do inibidor de PD-1 ou PD-L1 e, em seguida, tratados novamente são elegíveis).
• Qualquer distúrbio médico grave ou descontrolado ou infecção ativa que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• 5. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ≤ 48 meses após o registro no estudo. Exceções: incluem malignidades com risco insignificante de metástase ou morte tratadas com resultado curativo esperado ou sob vigilância a critério do investigador (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa , ou câncer de próstata de risco muito baixo ou baixo risco de acordo com as diretrizes da NCCN).
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de atezolizumabe. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes do registro.
• Indivíduos com histórico ativo ou recente de doença autoimune conhecida ou suspeita ou histórico recente de uma síndrome que requer corticosteróides sistêmicos/medicamentos imunossupressores, EXCETO para síndromes que não seriam esperadas de recorrência na ausência de um gatilho externo. (Indivíduos com vitiligo, tireoidite autoimune ou diabetes mellitus tipo I podem se inscrever).
• Como há potencial para toxicidade hepática com atezolizumabe, medicamentos com predisposição à hepatotoxicidade devem ser usados ​​com cautela em indivíduos tratados com esquema contendo atezolizumabe.
• Os indivíduos devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica. O teste não é necessário.
• Os indivíduos devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O teste não é necessário.
• História de alergia ao atezolizumabe ou respectivo esquema quimioterápico (carboplatina + gencitabina ou docetaxel).