Badanie chemioterapii atezolizumabem plus po progresji PD-1 lub PD-L1 u niekwalifikujących się do cisplatyny pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Status wydajności ECOG 0-2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany rak urotelialny (guz pierwotny: miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego lub cewki moczowej).
• Kwalifikują się pacjenci z mieszaną histologią.
• Cisplatyna niekwalifikująca się w momencie rozpoznania raka urotelialnego z przerzutami w oparciu o zgodną definicję z dowolnym z następujących kryteriów: ECOG PS 2, klirens kreatyniny < 60 ml/min, utrata słuchu stopnia ≥ 2 wg CTCAE, neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 wg CTCAE, neuropatia obwodowa nowego Niewydolność serca klasy ≥ 3 według York Heart Association (NYHA).
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

• Musi mieć postępującą chorobę przerzutową po wcześniejszym leczeniu PD-1 lub inhibitorem PD-L1 (w leczeniu adiuwantowym lub z przerzutami). Schemat leczenia zostanie ustalony na podstawie wcześniejszego leczenia:

  • Inhibitor PD1 lub PDL1 bez wcześniejszej chemioterapii platyną z powodu choroby przerzutowej. Pacjenci ci powinni być leczeni atezolizumabem + karboplatyną + gemcytabiną w fazie próbnej.
  • Sekwencyjny lub równoczesny inhibitor PD1/PDL1 i schemat oparty na karboplatynie. Pacjenci ci powinni być leczeni atezolizumabem + docetakselem w fazie próbnej.
• Najnowsza terapia nie musi być inhibitorem punktu kontrolnego. Jednoczesne leczenie jest dopuszczalne, jeśli pacjenci spełniają wszystkie inne kryteria włączenia.
• Pacjenta z wcześniejszymi przerzutami do mózgu można rozważyć, jeśli zakończył on leczenie przerzutów do mózgu co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją do badania, nie przyjmował kortykosteroidów przez ≥ 2 tygodnie i nie ma żadnych objawów.
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa, która została zakończona 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• WYMAGANA archiwalna tkanka guza (przed leczeniem pojedynczym lekiem PD-1 lub inhibitorem PD-L1) musi zostać zidentyfikowana przed rejestracją i uzyskana w okresie skriningu. Potwierdzenie nabycia powinno nastąpić przed leczeniem C1D1. Niedostępność tkanki spowoduje, że podmiot nie będzie kwalifikował się do badania. Biopsja powinna być igłą wycinającą, nacinającą lub rdzeniową. Aspiracja cienkoigłowa jest niewystarczająca. Wymagana próbka to blok FFPE + 1 szkiełko barwione H&E lub 25 niebarwionych szkiełek + 1 szkiełko barwione H&E.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

  • Białe krwinki (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • płytki krwi >100 tys
  • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina 1,5 ≤ (GGN)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1,5 × GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 × GGN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) ≤ 2 × GGN (Uwaga: Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę)
• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją. Kobiety te muszą również mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, a następnie co 6 tygodni. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 62 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 150 dni (5 miesięcy) po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z FOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący atezolizumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 150 dni (5 miesięcy) po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze powikłanie autoimmunologiczne z powodu inhibitora PD-1 lub PD-L1 wymagające trwałego przerwania terapii.
• Wcześniejsze trwałe odstawienie inhibitora PD-1 lub PD-L1 z powodu zdarzenia niepożądanego (pacjenci, którzy mieli tymczasowe wstrzymanie lub odstawienie inhibitora PD-1 lub PD-L1, a następnie ponownie poddani leczeniu, kwalifikują się).
• Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby osłabić zdolność pacjenta do otrzymania terapii zgodnej z protokołem.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• 5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga leczenia ≤ 48 miesięcy od rejestracji badania. Wyjątki: obejmują nowotwory o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu leczone z oczekiwanym wynikiem wyleczenia lub poddawane obserwacji według uznania badacza (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub raka prostaty bardzo niskiego lub niskiego ryzyka zgodnie z wytycznymi NCCN).
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodów na progresję w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki atezolizumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Osoby z czynną lub niedawno rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną lub niedawno przebytym zespołem wymagającym ogólnoustrojowych kortykosteroidów/leków immunosupresyjnych Z WYJĄTKIEM zespołów, których nawrotu nie należy się spodziewać bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego. (Osoby z bielactwem, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy lub cukrzycą typu I mogą się zapisać.).
• Ponieważ atezolizumab może uszkadzać wątrobę, leki predysponujące do hepatotoksyczności należy stosować ostrożnie u osób leczonych według schematu zawierającego atezolizumab.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli w przeszłości stwierdzono u nich pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV), co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję. Testowanie nie jest wymagane.
• Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Testowanie nie jest wymagane.
• Historia alergii na atezolizumab lub odpowiedni schemat chemioterapii (karboplatyna + gemcytabina lub docetaksel).