Forsøg med Atezolizumab Plus kemoterapi efter progression på PD-1 eller PD-L1 hos cisplatin-uegnede patienter med avanceret urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på 0-2 inden for 28 dage før registrering.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller inoperabel lokalt fremskreden urothelial carcinom (primær tumor: nyrebækken, urinledere, urinblære eller urinrør).
• Patienter med blandede histologier er kvalificerede.
• Cisplatin ikke kvalificeret på tidspunktet for diagnosen med metastatisk urothelial carcinom baseret på konsensusdefinition med et af følgende kriterier: ECOG PS 2, kreatininclearance < 60mL/min, CTCAE v4 grad ≥ 2 høretab, CTCAE v4 grad ≥ 2 perifer neuropati, ny York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 3 hjertesvigt.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 inden for 28 dage før registrering.

• Skal have haft progressiv metastatisk sygdom efter tidligere behandling med PD-1 eller PD-L1 hæmmer (i adjuverende eller metastaserende omgivelser). Behandlingsregimen vil blive bestemt baseret på forudgående behandling:

  • PD1- eller PDL1-hæmmer uden forudgående platin-kemoterapi for metastatisk sygdom. Disse patienter bør behandles med atezolizumab + carboplatin + gemcitabin på forsøg.
  • Sekventiel eller samtidig PD1/PDL1-hæmmer og carboplatin-baseret regime. Disse patienter bør behandles med atezolizumab + docetaxel på forsøg.
• Seneste terapi behøver ikke at have været en checkpoint-hæmmer. Interkurrent behandling er acceptabel, hvis forsøgspersoner opfylder alle andre inklusionskriterier.
• En forsøgsperson med tidligere hjernemetastaser kan overvejes, hvis de har afsluttet deres behandling for hjernemetastaser mindst 4 uger før studieregistrering, har været ude af kortikosteroider i ≥ 2 uger og er asymptomatiske.
• Tidligere neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi, der blev afsluttet 6 måneder før studieindskrivning er tilladt.
• NØDVENDIG arkivtumorvæv (før behandling med enkeltmiddel PD-1 eller PD-L1-hæmmer) skal identificeres før registrering og indhentes i screeningsperioden. Bekræftelse af erhvervelse bør ske før C1D1-behandling. Manglende væv vil gøre forsøgspersonen uegnet til undersøgelse. Biopsi skal være excisional, incisional eller kernenål. Finnålsaspiration er utilstrækkelig. Prøvekravet er FFPE-blok + 1 H&E-farvet objektglas eller 25 ufarvede objektglas + 1 H&E-farvet objektglas.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplade >100k
  • Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin 1,5 ≤ (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 2 × ULN (Bemærk: Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis)
• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage før registrering. Disse kvinder skal også have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​atezolizumab og derefter hver 6. uge. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral oophorektomi) eller er postmenopausale. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 62 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 150 dage (5 måneder) efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode.
• Mænd, der er seksuelt aktive med FOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får atezolizumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 150 dage (5 måneder) efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere autoimmun komplikation fra PD-1- eller PD-L1-hæmmer, der kræver permanent seponering af behandlingen.
• Tidligere permanent seponering af PD-1- eller PD-L1-hæmmer på grund af en uønsket hændelse (patienter, der har haft midlertidige tilbageholdelser eller seponering af PD-1- eller PD-L1-hæmmere og derefter genbehandlet er kvalificerede).
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der ville svække patientens evne til at modtage protokolterapi.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• 5. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller påkrævet behandling ≤ 48 måneders undersøgelsesregistrering. Undtagelser: omfatter maligniteter med ubetydelig risiko for metastaser eller død behandlet med forventet helbredende udfald eller under overvågning efter investigators skøn (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med helbredende , eller meget lav risiko eller lav risiko prostatacancer ifølge NCCN retningslinjer).
• Metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Personer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) på progression inden for 28 dage før den første dosis af atezolizumab-administration. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger forud for administration af studielægemidlet.
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før registrering.
• Forsøgspersoner med en aktiv eller nylig historie med en kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller nyere historie med et syndrom, der krævede systemiske kortikosteroider/immunsuppressiv medicin, UNDTAGET syndromer, som ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger. (Forsøgspersoner med vitiligo, autoimmun thyroiditis eller type I diabetes mellitus er tilladt at tilmelde sig).
• Da der er potentiale for levertoksicitet med atezolizumab, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed til forsøgspersoner behandlet med atezolizumab-holdigt regime.
• Forsøgspersoner bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion. Test er ikke påkrævet.
• Forsøgspersoner bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Test er ikke påkrævet.
• Anamnese med allergi over for atezolizumab eller respektive kemoterapiregimer (carboplatin + gemcitabin eller docetaxel).