Studie mit Atezolizumab plus Chemotherapie nach Progression auf PD-1 oder PD-L1 bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom (Primärtumor: Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre).
• Patienten mit gemischten Histologien sind geeignet.
• Cisplatin zum Zeitpunkt der Diagnose mit metastasiertem Urothelkarzinom nicht geeignet, basierend auf einer Konsensdefinition mit einem der folgenden Kriterien: ECOG PS 2, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, CTCAE v4-Grad ≥ 2 Hörverlust, CTCAE v4-Grad ≥ 2 periphere Neuropathie, Neu Herzinsuffizienz der Klasse ≥ 3 der York Heart Association (NYHA).
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung.

• Muss nach vorheriger Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (im adjuvanten oder metastasierten Setting) eine progressive metastatische Erkrankung gehabt haben. Das Behandlungsschema wird basierend auf der vorherigen Behandlung festgelegt:

  • PD1- oder PDL1-Inhibitor ohne vorherige Platin-Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung. Diese Patienten sollten versuchsweise mit Atezolizumab + Carboplatin + Gemcitabin behandelt werden.
  • Sequentielles oder gleichzeitiges PD1/PDL1-Hemmer- und Carboplatin-basiertes Regime. Diese Patienten sollten versuchsweise mit Atezolizumab + Docetaxel behandelt werden.
• Die letzte Therapie muss kein Checkpoint-Inhibitor gewesen sein. Eine Zwischenbehandlung ist akzeptabel, wenn die Probanden alle anderen Einschlusskriterien erfüllen.
• Ein Proband mit früheren Hirnmetastasen kann in Betracht gezogen werden, wenn er seine Behandlung für Hirnmetastasen mindestens 4 Wochen vor der Studienregistrierung abgeschlossen hat, Kortikosteroide für ≥ 2 Wochen abgesetzt hat und asymptomatisch ist.
• Eine frühere neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, die 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde, ist zulässig.
• ERFORDERLICHES archiviertes Tumorgewebe (vor der Behandlung mit einem Einzelwirkstoff PD-1 oder PD-L1-Inhibitor) muss vor der Registrierung identifiziert und während des Screening-Zeitraums erhalten werden. Die Bestätigung des Erwerbs sollte vor der C1D1-Behandlung erfolgen. Die Nichtverfügbarkeit von Gewebe macht das Thema für das Studium ungeeignet. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Die Feinnadelaspiration ist unzureichend. Probenanforderung ist FFPE-Block + 1 H&E-gefärbter Objektträger oder 25 ungefärbte Objektträger + 1 H&E-gefärbter Objektträger.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden.

  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Blutplättchen >100k
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin 1,5 ≤ (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 2 × ULN (Hinweis: Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten)
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Bei diesen Frauen muss außerdem innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab und danach alle 6 Wochen ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen) oder sind postmenopausal. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 62 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 150 Tage (5 Monate) nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
• Männer, die mit FOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Atezolizumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 150 Tagen (5 Monaten) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Autoimmunkomplikation durch PD-1 oder PD-L1-Inhibitor, die einen dauerhaften Abbruch der Therapie erfordert.
• Früheres dauerhaftes Absetzen von PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (Patienten, die PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren vorübergehend ausgesetzt oder abgesetzt und dann erneut behandelt wurden, sind geeignet).
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• 5. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine Behandlung erfordert ≤ 48 Monate nach Studienregistrierung. Ausnahmen: umfassen Malignome mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden oder nach Ermessen des Prüfarztes überwacht werden (z , oder Prostatakrebs mit sehr geringem oder geringem Risiko gemäß den NCCN-Richtlinien).
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und es innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Atezolizumab keinen Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) gibt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Patienten mit einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung oder kürzlich aufgetretenem Syndrom, das systemische Kortikosteroide / immunsuppressive Medikamente erforderte, AUSSER bei Syndromen, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten. (Personen mit Vitiligo, Autoimmunthyreoiditis oder Diabetes mellitus Typ I dürfen sich anmelden.).
• Da bei Atezolizumab die Möglichkeit einer hepatischen Toxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit Atezolizumab-haltigen Regimen behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Eine Prüfung ist nicht erforderlich.
• Probanden sollten ausgeschlossen werden, wenn sie in der Vergangenheit positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden. Eine Prüfung ist nicht erforderlich.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Atezolizumab oder entsprechende Chemotherapie (Carboplatin + Gemcitabin oder Docetaxel).