Ensayo de atezolizumab más quimioterapia después de la progresión en PD-1 o PD-L1 en pacientes con carcinoma urotelial avanzado no elegibles para cisplatino

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Carcinoma urotelial localmente avanzado metastásico o no resecable confirmado histológica o citológicamente (tumor primario: pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria o uretra).
• Los pacientes con histologías mixtas son elegibles.
• Cisplatino no elegible en el momento del diagnóstico con carcinoma urotelial metastásico según la definición de consenso con cualquiera de los siguientes criterios: ECOG PS 2, aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, CTCAE v4 grado ≥ 2 pérdida auditiva, CTCAE v4 grado ≥ 2 neuropatía periférica, Nuevo Insuficiencia cardíaca de clase ≥ 3 de la York Heart Association (NYHA).
• Enfermedad medible según RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Debe haber tenido enfermedad metastásica progresiva después de un tratamiento previo con inhibidor de PD-1 o PD-L1 (en el entorno adyuvante o metastásico). El régimen de tratamiento se determinará en función del tratamiento previo:

  • Inhibidor de PD1 o PDL1 sin quimioterapia previa con platino para la enfermedad metastásica. Estos pacientes deben ser tratados con atezolizumab + carboplatino + gemcitabina en el ensayo.
  • Inhibidor de PD1/PDL1 secuencial o concurrente y régimen basado en carboplatino. Estos pacientes deben ser tratados con atezolizumab + docetaxel en el ensayo.
• La terapia más reciente no tiene que haber sido un inhibidor de puntos de control. El tratamiento intercurrente es aceptable si los sujetos cumplen con todos los demás criterios de inclusión.
• Se puede considerar un sujeto con metástasis cerebral previa si ha completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 4 semanas antes del registro en el estudio, ha estado sin corticosteroides durante ≥ 2 semanas y está asintomático.
• Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa que se completó 6 meses antes de la inscripción en el estudio.
• El tejido tumoral de archivo REQUERIDO (antes del tratamiento con un agente único inhibidor de PD-1 o PD-L1) debe identificarse antes del registro y obtenerse durante el período de selección. La confirmación de la adquisición debe ocurrir antes del tratamiento con C1D1. La falta de disponibilidad de tejido hará que el sujeto no sea elegible para el estudio. La biopsia debe ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es insuficiente. El requisito de la muestra es un bloque FFPE + 1 portaobjetos teñido con H&E o 25 portaobjetos sin teñir + 1 portaobjetos teñido con H&E.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todos los laboratorios de detección deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquetas >100k
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min
  • Bilirrubina 1.5 ≤ (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 × LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 2 × ULN (Nota: esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable)
• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro. Estas mujeres también deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de atezolizumab y luego cada 6 semanas. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o sean posmenopáusicas. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 62 años deben tener un nivel documentado de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) inferior a 40 mUI/mL.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 150 días (5 meses) después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.
• Los hombres sexualmente activos con FOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben atezolizumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 150 días (5 meses) después de la última dosis del producto en investigación.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Complicación autoinmune previa del inhibidor de PD-1 o PD-L1 que requiere la interrupción permanente de la terapia.
• Interrupción permanente previa del inhibidor de PD-1 o PD-L1 debido a un evento adverso (son elegibles los pacientes que suspendieron temporalmente o suspendieron el inhibidor de PD-1 o PD-L1 y luego se volvieron a tratar).
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
• 5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento ≤ 48 meses desde el registro del estudio. Excepciones: incluyen tumores malignos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con un resultado curativo esperado o sometidos a vigilancia según el criterio del investigador (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa , o cáncer de próstata de riesgo muy bajo o riesgo bajo según las pautas de NCCN).
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 28 días previos a la administración de la primera dosis de atezolizumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Sujetos con antecedentes activos o recientes de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada o antecedentes recientes de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos/medicamentos inmunosupresores EXCEPTO para síndromes que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo. (Los sujetos con vitíligo, tiroiditis autoinmune o diabetes mellitus tipo I pueden inscribirse).
• Debido a que existe la posibilidad de toxicidad hepática con atezolizumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en sujetos tratados con un régimen que contiene atezolizumab.
• Los sujetos deben ser excluidos si tienen un historial conocido de resultados positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica. No se requieren pruebas.
• Los sujetos deben ser excluidos si tienen un historial conocido de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. No se requieren pruebas.
• Historia de alergia a atezolizumab o régimen de quimioterapia respectivo (carboplatino + gemcitabina o docetaxel).