Az Atezolizumab Plus kemoterápia vizsgálata a PD-1 vagy PD-L1 progressziója után ciszplatinra nem alkalmas, előrehaladott urotheliális karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásos beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott uroteliális karcinóma (elsődleges daganat: vesemedence, ureterek, húgyhólyag vagy húgycső).
• Vegyes szövettanú betegek jogosultak.
• A ciszplatin a metasztatikus uroteliális karcinómában szenvedő diagnózis idején nem alkalmas a konszenzusos meghatározás alapján a következő kritériumok bármelyikével: ECOG PS 2, kreatinin-clearance < 60 ml/perc, CTCAE v4 fokozatú ≥ 2 halláscsökkenés, CTCAE v4 fokozat ≥ 2 perifériás neuropátia York Heart Association (NYHA) osztály ≥ 3 szívelégtelenség.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

• Progresszív áttétes betegségben kellett szenvednie a korábbi PD-1 vagy PD-L1 inhibitorokkal végzett kezelést követően (adjuváns vagy metasztatikus beállításban). A kezelési rendet az előzetes kezelés alapján határozzák meg:

  • PD1 vagy PDL1 inhibitor előzetes platinakemoterápia nélkül metasztatikus betegség esetén. Ezeket a betegeket atezolizumab + karboplatin + gemcitabin kombinációval kell kezelni a kísérlet során.
  • Szekvenciális vagy egyidejű PD1/PDL1 inhibitor és karboplatin alapú kezelés. Ezeket a betegeket atezolizumab + docetaxellel kell kezelni a kísérlet során.
• A legutóbbi terápia nem feltétlenül ellenőrzőpont-gátló volt. Az interkurrens kezelés akkor elfogadható, ha az alanyok megfelelnek az összes többi felvételi kritériumnak.
• A korábban agyi áttéttel rendelkező alany akkor jöhet számításba, ha legalább 4 héttel a vizsgálat regisztrációja előtt befejezte az agyi áttétek kezelését, legalább 2 hétig nem kapott kortikoszteroidokat, és tünetmentes.
• Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia, amelyet a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónappal fejeztek be, megengedett.
• A SZÜKSÉGES archív tumorszövetet (az egyszeri PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral végzett kezelés előtt) a regisztráció előtt azonosítani kell, és a szűrési időszak alatt be kell szerezni. A felvétel megerősítését a C1D1 kezelés előtt kell megtenni. Ha a szövet nem áll rendelkezésre, az alany alkalmatlanná válik a vizsgálatra. A biopsziának kimetszéssel, metszéssel vagy magtűvel kell rendelkeznie. A finom tűszívás nem elegendő. Mintakövetelmény: FFPE blokk + 1 H&E festett tárgylemez vagy 25 festetlen tárgy + 1 H&E festett tárgylemez.

• Mutassa be a megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

  • Fehérvérsejt (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Thrombocyta > 100k
  • Becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc
  • Bilirubin 1,5 ≤ (ULN)
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 1,5 × ULN
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 2 × ULN (Megjegyzés: Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk)
• A fogamzóképes korú nőknél (FOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül. Az atezolizumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül, majd azt követően 6 hetente ezeknek a nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet is el kell végezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű egységnyi HCG). MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy kétoldali peteeltávolításon estek át) vagy posztmenopauzás állapotúak. Klinikailag a menopauza 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül a 62 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml alatt kell lennie.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy 2 hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyezésüktől számítva a kezelés abbahagyását követő 150 napig (5 hónapig). A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat.
• A FOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. Az atezolizumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 150 napig (5 hónapig) tartsák be a fogamzásgátlást.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója által meghatározottak szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

• A PD-1 vagy PD-L1 gátló korábbi autoimmun szövődményei, amelyek a terápia végleges leállítását igénylik.
• A PD-1 vagy PD-L1 gátló korábbi végleges abbahagyása nemkívánatos esemény miatt (azok a betegek jogosultak, akik átmenetileg felfüggesztették vagy abbahagyták a PD-1 vagy PD-L1 gátló kezelését, majd újra kezelték).
• Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség vagy aktív fertőzés, amely rontja az alany azon képességét, hogy protokollterápiában részesüljön.
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• 5. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy kezelést igényel ≤ 48 hónapos vizsgálati regisztráció után. Kivételek: olyan rosszindulatú daganatok, amelyekben elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, amelyet várható gyógyító eredménnyel kezelnek, vagy amelyeket a vizsgáló belátása szerint felügyelet alatt tartanak (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt in situ ductalis karcinóma vagy nagyon alacsony vagy alacsony kockázatú prosztatarák az NCCN irányelvei szerint).
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. Az agyi áttétekkel rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat kezelték, és az atezolizumab első adagját megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 30 napon belül.
• Olyan alanyok, akiknek aktív vagy közelmúltbeli anamnézisében ismert vagy feltételezett autoimmun betegség, vagy a közelmúltban olyan szindróma szerepel, amely szisztémás kortikoszteroidokat/immunszuppresszív gyógyszereket igényel, KIVÉVE azokat a szindrómákat, amelyek kiújulása külső kiváltó ok hiányában nem várható. (Vitiligo-ban, autoimmun pajzsmirigygyulladásban vagy I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok jelentkezhetnek.)
• Mivel az atezolizumab májtoxicitást okozhat, a hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni az atezolizumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
• Az alanyokat ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben a hepatitis B vírus felszíni antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) akut vagy krónikus fertőzésre utaló tesztje pozitív lett. Tesztelés nem szükséges.
• Az alanyokat ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS). Tesztelés nem szükséges.
• Az atezolizumabbal vagy a megfelelő kemoterápiás rendszerrel (karboplatin + gemcitabin vagy docetaxel) szembeni allergia anamnézisében.