Studie av Atezolizumab Plus kemoterapi efter progression på PD-1 eller PD-L1 hos patienter som inte är berättigade till cisplatin med avancerad uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status på 0-2 inom 28 dagar före registrering.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande eller icke-opererbart lokalt avancerat urotelialt karcinom (primär tumör: njurbäcken, urinledare, urinblåsa eller urinrör).
• Patienter med blandade histologier är berättigade.
• Cisplatin ej kvalificerat vid tidpunkten för diagnos med metastaserande urotelial karcinom baserat på konsensusdefinition med något av följande kriterier: ECOG PS 2, kreatininclearance < 60 ml/min, CTCAE v4 grad ≥ 2 hörselnedsättning, CTCAE v4 grad ≥ 2 perifer neuropati, ny York Heart Association (NYHA) klass ≥ 3 hjärtsvikt.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 inom 28 dagar före registrering.

• Måste ha haft progressiv metastaserande sjukdom efter tidigare behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare (i adjuvant eller metastaserande miljö). Behandlingsregimen kommer att bestämmas baserat på tidigare behandling:

  • PD1- eller PDL1-hämmare utan tidigare platinakemoterapi för metastaserande sjukdom. Dessa patienter bör behandlas med atezolizumab + karboplatin + gemcitabin på försök.
  • Sekventiell eller samtidig PD1/PDL1-hämmare och karboplatinbaserad regim. Dessa patienter bör behandlas med atezolizumab + docetaxel vid försök.
• Den senaste behandlingen behöver inte ha varit en checkpoint-hämmare. Interkurrent behandling är acceptabel om försökspersonerna uppfyller alla andra inklusionskriterier.
• En försöksperson med tidigare hjärnmetastaser kan övervägas om de har avslutat sin behandling för hjärnmetastaser minst 4 veckor före studieregistreringen, har varit av med kortikosteroider i ≥ 2 veckor och är asymtomatiska.
• Tidigare neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi som avslutades 6 månader före studieinskrivning är tillåten.
• NÖDVÄNDIG arkivtumörvävnad (före behandling med enstaka medel PD-1 eller PD-L1-hämmare) måste identifieras före registrering och erhållas under screeningsperioden. Bekräftelse av förvärvet bör ske före C1D1-behandling. Otillgänglighet av vävnad kommer att göra försökspersonen olämplig för studier. Biopsi bör vara excisional, incisional eller kärnnål. Finnålsaspiration är otillräcklig. Provkravet är FFPE-block + 1 H&E-färgad objektglas eller 25 ofärgade objektglas + 1 H&E-färgad objektglas.

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i tabellen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

  • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 k/mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplätt >100k
  • Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin 1,5 ≤ (ULN)
  • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 1,5 × ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 1,5 × ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤ 2 × ULN (Obs: Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos)
• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar före registrering. Dessa kvinnor måste också ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före start av atezolizumab och därefter var 6:e ​​vecka. OBS: Kvinnor anses vara fertila om de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral ooforektomi) eller är postmenopausala. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 62 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) under 40 mIU/ml.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 150 dagar (5 månader) efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod.
• Män som är sexuellt aktiva med FOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får atezolizumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 150 dagar (5 månader) efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

• Tidigare autoimmun komplikation från PD-1 eller PD-L1-hämmare som kräver permanent avbrytande av behandlingen.
• Tidigare permanent utsättning av PD-1 eller PD-L1-hämmare på grund av en biverkning (patienter som haft tillfälliga uppehåll eller avbruten behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare och sedan återbehandlats är berättigade).
• Varje allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning eller aktiv infektion som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
• Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
• 5. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller krävs behandling ≤ 48 månader efter studieregistrering. Undantag: inkluderar maligniteter med försumbar risk för metastasering eller död som behandlas med förväntat kurativt resultat eller som genomgår övervakning enligt utredarens bedömning (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, duktalt karcinom in situ behandlat kirurgiskt med kurativ intent , eller prostatacancer med mycket låg risk eller låg risk enligt NCCN:s riktlinjer).
• Metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS). Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRT) på progression inom 28 dagar före den första dosen av atezolizumab. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 30 dagar före registrering.
• Patienter med en aktiv eller nyligen anamnes på en känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller nyligen anamnes på ett syndrom som krävde systemiska kortikosteroider/immunsuppressiva mediciner UTOM för syndrom som inte skulle förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger. (Ämnen med vitiligo, autoimmun sköldkörtelinflammation eller diabetes mellitus typ I är tillåtna att anmäla sig.).
• Eftersom det finns risk för levertoxicitet med atezolizumab, bör läkemedel med predisposition för levertoxicitet användas med försiktighet hos patienter som behandlas med en behandling som innehåller atezolizumab.
• Försökspersoner bör uteslutas om de har tidigare testats positivt för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion. Testning krävs inte.
• Försökspersoner ska uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Testning krävs inte.
• Anamnes på allergi mot atezolizumab eller respektive kemoterapiregim (karboplatin + gemcitabin eller docetaxel).