BrUOG 379 fáze Ib/II studie ONC201 + nivolumab v MSS mCRC (379)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky/cytologicky potvrzený primární kolorektální tumor s potvrzením, že jsou mikrosatelitně stabilní.
2. Radiografický nebo klinický důkaz metastatického onemocnění, které progredovalo po nejméně 2 předchozích režimech. Předchozí léčba bevacizumabem, cetuximabem, trifluridinem a tipiracilem nebo regorafenibem je povolena, je nutná předchozí léčba FOLFIRI a FOLFOX. (Léčba režimem FOLFIRINOX se bude počítat jako 2 režimy). Předchozí léčba nemusí být v metastatickém nastavení.
3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST
4. Všichni pacienti musí mít nádor(y) lokalizovaný(é) v oblasti, která může být biopsií potvrzena ošetřujícím lékařem
5. Všichni pacienti musí předložit reprezentativní tkáň z jejich malignity, pokud se potvrdí, že je dostatek tkáně z předchozí operace nebo poslední biopsie.
6. Všechny předchozí terapie rakoviny, včetně radioterapie, velkých chirurgických zákroků a výzkumných terapií, musí být přerušeny po dobu ≥ 14 dnů před první dávkou ONC201
7. Všechny klinicky významné nežádoucí příhody související s jakoukoli předchozí terapií musí být vyřešeny na stupeň ≤ 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie nebo parametrů definovaných v tomto seznamu způsobilosti.
8. Věk ≥ 18 let.
9. Stav výkonu ECOG ≤ 2.

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3 bez použití růstového faktoru ≤ 7 dní před léčbou
    2. Krevní destičky ≥ 75 000/mm3 bez transfuze destiček ≤ 7 dní před léčbou
    3. Hemoglobin > 8,0 mg/dl bez transfuze červených krvinek ≤ 7 dní před léčbou
    4. Celkový sérový bilirubin<1,5 X horní hranice normálu (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2 X ULN; ≤ 5 X ULN, pokud je jaterní dysfunkce považována za sekundární k nádorové zátěži během 14 dnů před léčbou, Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN (NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2) do 14 dnů před ošetřením
    6. Těhotenský test v séru nebo moči (u žen ve fertilním věku) negativní ≤ 7 dnů léčby
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.
12. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce od doby informovaného souhlasu a po dobu trvání studijní léčby až do 5 měsíců po poslední dávce léku (ONC201 nebo nivolumab, podle toho, co se podá jako poslední). Rozhodnutí o účinné antikoncepci bude založeno na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
13. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní (uveďte datum operace) nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od doby informovaného souhlasu a po dobu trvání studijní léčby až do 7 měsíců po poslední dávce léku (ONC201 nebo Nivolumab, podle toho, která z nich byla podána poslední). Rozhodnutí o účinné antikoncepci bude založeno na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
14. Pacienti musí souhlasit s požadovanými biopsiemi nádoru, aby se mohli zapsat do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Této studie se mohou zúčastnit pacienti s asymptomatickými a léčenými metastázami do CNS. Pacient musí absolvovat jakoukoli předchozí léčbu metastáz do CNS > 28 dní před registrací, včetně radioterapie nebo chirurgického zákroku. Steroidy pro léčbu mozkových metastáz nejsou povoleny.
2. Pacienti s předchozí léčbou ONC201 budou vyloučeni
3. Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, jako je těžký chronický průjem (pokud nesouvisí se základním maligním onemocněním), gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před registrací studie. Gastroezofageální refluxní choroba pod kontrolovanou léčbou inhibitory protonové pumpy je povolena.
4. Těhotná nebo kojená.
5. Současná aktivní léčba v jiné klinické studii (léčebná studie) do 14 dnů od D-7.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika, hepatitida, aktivní revmatologické nebo kolagenové vaskulární onemocnění, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
7. Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS). (testování není vyžadováno pro způsobilost).
8. Cokoli z následujících v předchozích 3 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie podle definice ošetřujícího lékaře.
9. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie, nebo podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do studia.
10. Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Přihlásit se mohou účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
11. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od 1. dne léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
12. Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu, jsou vyloučeni, pokud je v posledních třech letech přítomna jiná malignita (2 roky u invazivního karcinomu prsu). Vhodné jsou však pacientky s maligním onemocněním, které podle ošetřujícího lékaře pravděpodobně nebude vyžadovat léčbu v příštích 2 letech, jako je kompletně resekovaný karcinom prsu v časném stadiu nebo jiné malignity léčené s kurativním záměrem. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny tuto protokolární terapii kontraindikuje.
13. Předchozí léčba imunoterapií jakékoli rakoviny, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu nebo anti-CTLA4 činidel
14. Účastníci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od prvního ošetření.