BrUOG 379 fase Ib/II forsøg ONC201 + Nivolumab i MSS mCRC (379)

Inklusionskriterier:

1. Patienterne skal have en histologisk/cytologisk bekræftet primær kolorektal tumor, med bekræftelse på at være mikrosatellitstabil.
2. Radiografisk eller klinisk tegn på metastatisk sygdom, der er udviklet efter mindst 2 tidligere regimer. Tidligere bevacizumab, cetuximab, trifluridin og tipiracil eller regorafenib er tilladt, forudgående behandling med FOLFIRI og FOLFOX er påkrævet. (Behandling med et FOLFIRINOX-regime tæller som 2 regimer). Forudgående behandling behøver ikke at have været i metastaserende omgivelser.
3. Patienter skal have målbar sygdom efter RECIST-kriterier
4. Alle patienter skal have en(e) tumor(er) lokaliseret i et område, der kan biopsieres som bekræftet af behandlende læge
5. Alle patienter skal indsende repræsentativt væv fra deres malignitet, hvis det bekræftes, at der er nok væv fra tidligere operation eller seneste biopsi.
6. Alle tidligere behandlinger for cancer, inklusive strålebehandling, større operationer og forsøgsbehandlinger skal seponeres i ≥ 14 dage før den første dosis af ONC201
7. Alle klinisk signifikante uønskede hændelser relateret til en tidligere behandling skal være løst til Grad ≤ 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0), undtagen alopeci eller parametre defineret i denne berettigelsesliste.
8. Alder ≥ 18 år.
9. ECOG ydeevnestatus ≤ 2.

10. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    1. Absolut neutrofiltal ≥1.000/mm3 uden brug af vækstfaktor ≤ 7 dage før behandling
    2. Blodplader ≥75.000/mm3 uden blodpladetransfusion ≤ 7 dage før behandling
    3. Hæmoglobin>8,0 mg/dL uden transfusion af røde blodlegemer ≤ 7 dage før behandling
    4. Total serumbilirubin <1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT)≤2 X ULN; ≤ 5 X ULN, hvis leverdysfunktion menes at være sekundær til tumorbyrde inden for 14 dage før behandling, serumkreatinin ≤ 1,5 X ULN (ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2) inden for 14 dage før behandling
    6. Serum- eller uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ≤7 dages behandling
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholde undersøgelsens planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal praktisere en effektiv præventionsform fra tidspunktet for informeret samtykke og under forsøgsbehandlingens varighed til 5 måneder efter den sidste dosis af lægemidlet (ONC201 eller Nivolumab, alt efter hvad der indgives sidst). Beslutningen om effektiv prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
13. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile (angiv datoen for operationen) eller skal acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen til 7 måneder efter den sidste dosis af lægemidlet (ONC201 eller Nivolumab, alt efter hvad der indgives sidst). Beslutningen om effektiv prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
14. Patienter skal acceptere de nødvendige tumorbiopsier for at deltage i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med symptomatiske hjernemetastaser er udelukket. Patienter med asymptomatiske og behandlede CNS-metastaser kan deltage i dette forsøg. Patienten skal have gennemført eventuel forudgående behandling for CNS-metastaser > 28 dage før registrering, herunder strålebehandling eller operation. Steroider til behandling af hjernemetastaser er ikke tilladt.
2. Patienter med tidligere behandling med ONC201 vil blive udelukket
3. Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom såsom svær kronisk diarré (medmindre den er relateret til underliggende malignitet), gastrointestinal perforation eller intraabdominal byld inden for 6 måneder før undersøgelsesregistrering. Gastroøsofageal reflukssygdom under kontrolleret behandling med protonpumpehæmmere er tilladt.
4. Gravid eller ammende.
5. Aktuel aktiv behandling i et andet klinisk studie (behandlingsforsøg) inden for 14 dage efter D-7.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika, hepatitis, aktiv reumatologisk eller kollagen vaskulær sygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
7. Kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom. (test er ikke påkrævet for berettigelse).
8. Enhver af følgende inden for de foregående 3 måneder: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli som defineret af den behandlende læge.
9. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, eller efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til adgang ind i studiet.
10. Deltagere med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
11. Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter dag 1 af behandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
12. Patienter med en anamnese med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudkræft, udelukkes, hvis der er tegn på, at anden malignitet har været til stede inden for de sidste tre år (2 år for invasiv brystkræft). Imidlertid er patienter med en malignitet, der sandsynligvis ikke vil kræve behandling, ifølge den behandlende læge, i de næste 2 år, såsom en fuldstændig resekeret brystkræft i tidligt stadie eller andre maligne sygdomme behandlet med helbredende hensigter. Patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindicerer denne protokolbehandling.
13. Forudgående behandling med immunterapi for enhver kræftsygdom, herunder immun checkpoint-hæmmere eller anti-CTLA4-midler
14. Deltagere, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første behandling.