BrUOG 379 Phase-Ib/II-Studie ONC201 + Nivolumab bei MSS mCRC (379)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen einen histologisch/zytologisch bestätigten primären kolorektalen Tumor haben, mit Bestätigung, dass er mikrosatellitenstabil ist.
2. Röntgenologischer oder klinischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung, die nach mindestens 2 vorangegangenen Behandlungen fortgeschritten ist. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab, Cetuximab, Trifluridin und Tipiracil oder Regorafenib ist erlaubt, eine vorherige Behandlung mit FOLFIRI und FOLFOX ist erforderlich. (Die Behandlung mit einem FOLFIRINOX-Schema zählt als 2 Schemata). Die vorherige Behandlung muss nicht in der metastasierten Umgebung stattgefunden haben.
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST-Kriterien haben
4. Alle Patienten müssen einen oder mehrere Tumoren in einem Bereich haben, der nach Bestätigung durch den behandelnden Arzt biopsiert werden kann
5. Alle Patienten müssen repräsentatives Gewebe ihres Malignoms einreichen, wenn bestätigt wird, dass genügend Gewebe aus einer früheren Operation oder der letzten Biopsie vorhanden ist.
6. Alle vorherigen Krebstherapien, einschließlich Strahlentherapie, größere Operationen und Prüftherapien, müssen für ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis von ONC201 unterbrochen werden
7. Alle klinisch signifikanten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen sich auf Grad ≤ 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) aufgelöst haben, mit Ausnahme von Alopezie oder Parametern, die in dieser Eignungsliste definiert sind.
8. Alter ≥ 18 Jahre.
9. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

10. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3 ohne Anwendung von Wachstumsfaktoren ≤ 7 Tage vor der Behandlung
    2. Thrombozyten ≥75.000/mm3 ohne Thrombozytentransfusion ≤ 7 Tage vor der Behandlung
    3. Hämoglobin > 8,0 mg/dL ohne Erythrozytentransfusion ≤ 7 Tage vor der Behandlung
    4. Gesamtserumbilirubin < 1,5 X Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2 x ULN; ≤ 5 x ULN, wenn innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung eine Leberfunktionsstörung als sekundär auf die Tumorlast zurückgeführt wird, Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2) innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung
    6. Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) negativ ≤7 Behandlungstage
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen und die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderen Verfahren der Studie einzuhalten.
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für die Dauer der Studienbehandlung bis 5 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels (ONC201 oder Nivolumab, je nachdem, was zuletzt verabreicht wird) eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren. Die Entscheidung über eine wirksame Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
13. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein (Datum der Operation angeben) oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für die Dauer der Studienbehandlung bis 7 Monate nach der letzten Dosis des Medikaments (ONC201 oder Nivolumab, je nachdem, was verabreicht wird) eine wirksame Verhütung anzuwenden zuletzt). Die Entscheidung über eine wirksame Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
14. Die Patienten müssen den erforderlichen Tumorbiopsien zustimmen, um an der Studie teilnehmen zu können.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen und behandelten ZNS-Metastasen können an dieser Studie teilnehmen. Der Patient muss eine vorherige Behandlung von ZNS-Metastasen > 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben, einschließlich Strahlentherapie oder Operation. Steroide zur Behandlung von Hirnmetastasen sind nicht erlaubt.
2. Patienten mit vorheriger Behandlung mit ONC201 werden ausgeschlossen
3. Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung wie schwerer chronischer Durchfall (sofern nicht mit zugrunde liegender Malignität zusammenhängend), Magen-Darm-Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung. Gastroösophageale Refluxkrankheit unter kontrollierter Behandlung mit Protonenpumpenhemmern ist erlaubt.
4. Schwanger oder stillend.
5. Aktuelle aktive Behandlung in einer anderen klinischen Studie (Behandlungsstudie) innerhalb von 14 Tagen nach D-7.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die IV-Antibiotika erfordert, Hepatitis, aktive rheumatologische oder kollagene Gefäßerkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die einschränken würden Einhaltung der Studienanforderungen.
7. Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS). (Für die Eignung ist kein Test erforderlich).
8. Einer der folgenden Fälle in den letzten 3 Monaten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie, wie vom behandelnden Arzt definiert.
9. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden ins Studium.
10. Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
11. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 der Behandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
12. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs, werden ausgeschlossen, wenn innerhalb der letzten drei Jahre (2 Jahre bei invasivem Brustkrebs) Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung vorliegen. Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die nach Angaben des behandelnden Arztes in den nächsten 2 Jahren wahrscheinlich nicht behandelt werden muss, wie z. B. ein vollständig resezierter Brustkrebs im Frühstadium oder andere bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind jedoch förderfähig. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
13. Vorherige Behandlung mit Immuntherapie für jeden Krebs, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Anti-CTLA4-Mitteln
14. Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Behandlung einen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben.