BrUOG 379 Studio di fase Ib/II ONC201 + Nivolumab in MSS mCRC (379)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un tumore colorettale primario istologicamente/citologicamente confermato, con conferma di essere stabile nei microsatelliti.
2. Evidenza radiografica o clinica di malattia metastatica che è progredita dopo almeno 2 regimi precedenti. È consentito un precedente trattamento con bevacizumab, cetuximab, trifluridina e tipiracil o regorafenib, è richiesto un precedente trattamento con FOLFIRI e FOLFOX. (Il trattamento con un regime FOLFIRINOX conterà come 2 regimi). Il trattamento precedente non deve essere stato nel contesto metastatico.
3. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST
4. Tutti i pazienti devono avere uno o più tumori localizzati in un'area che può essere sottoposta a biopsia come confermato dal medico curante
5. Tutti i pazienti devono presentare tessuto rappresentativo della loro neoplasia se è confermato che c'è abbastanza tessuto da un intervento chirurgico precedente o dalla biopsia più recente.
6. Tutte le precedenti terapie per il cancro, inclusa la radioterapia, la chirurgia maggiore e le terapie sperimentali devono essere interrotte per ≥ 14 giorni prima della prima dose di ONC201
7. Tutti gli eventi avversi clinicamente significativi correlati a qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE v5.0) di grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia o dei parametri definiti in questo elenco di ammissibilità.
8. Età ≥ 18 anni.
9. Performance status ECOG ≤ 2.

10. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mm3 senza uso del fattore di crescita ≤ 7 giorni prima del trattamento
    2. Piastrine ≥75.000/mm3 senza trasfusione piastrinica ≤ 7 giorni prima del trattamento
    3. Emoglobina>8,0 mg/dL senza trasfusione di globuli rossi ≤ 7 giorni prima del trattamento
    4. Bilirubina sierica totale <1,5 X limite superiore della norma (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT)≤2 X ULN; ≤ 5 X ULN se si ritiene che la disfunzione epatica sia secondaria al carico tumorale entro 14 giorni prima del trattamento, Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN (O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2) entro 14 giorni prima del trattamento
    6. Test di gravidanza su siero o urina (per donne in età fertile) negativo ≤7 giorni di trattamento
11. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto e rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono praticare una forma efficace di contraccezione dal momento del consenso informato e per la durata del trattamento in studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di farmaco (ONC201 o Nivolumab, a seconda di quale sia stata somministrata per ultima). La decisione di una contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un associato designato.
13. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili (fornire la data dell'intervento) o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento del consenso informato e per la durata del trattamento in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco (ONC201 o Nivolumab, a seconda di quale sia somministrato scorso). La decisione di una contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un associato designato.
14. I pazienti devono accettare le biopsie tumorali richieste per iscriversi allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. I pazienti con metastasi del SNC asintomatiche e trattate possono partecipare a questo studio. Il paziente deve aver completato qualsiasi trattamento precedente per le metastasi del SNC> 28 giorni prima della registrazione, inclusa la radioterapia o la chirurgia. Gli steroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali non sono consentiti.
2. Saranno esclusi i pazienti con precedente trattamento con ONC201
3. - Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva come diarrea cronica grave (a meno che non sia correlata a neoplasia sottostante), perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della registrazione allo studio. È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo in trattamento controllato con inibitori della pompa protonica.
4. Incinta o allattamento.
5. Attuale trattamento attivo in un altro studio clinico (studio di trattamento) entro 14 giorni da D-7.
6. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici EV, epatite, malattia reumatologica attiva o malattia vascolare del collagene, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero rispetto dei requisiti di studio.
7. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). (il test non è richiesto per l'ammissibilità).
8. Uno qualsiasi dei seguenti nei 3 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica come definito dal medico curante.
9. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'ingresso nello studio.
10. - Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
11. - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal giorno 1 del trattamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
12. I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni (2 anni per carcinoma mammario invasivo). Tuttavia, sono ammissibili i pazienti con un tumore maligno che è improbabile che richieda un trattamento, secondo il medico curante, nei prossimi 2 anni, come un carcinoma mammario in stadio iniziale completamente resecato o altri tumori maligni trattati con intento curativo. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico.
13. Precedente trattamento con immunoterapia per qualsiasi cancro, inclusi inibitori del checkpoint immunitario o agenti anti-CTLA4
14. - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento.