Исследование фазы Ib/II BrUOG 379 ONC201 + ниволумаб при MSS mCRC (379)

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически/цитологически подтвержденную первичную колоректальную опухоль с подтверждением микросателлитной стабильности.
2. Рентгенологические или клинические признаки метастатического заболевания, которое прогрессировало после как минимум 2 предыдущих режимов лечения. Допускается предварительное лечение бевацизумабом, цетуксимабом, трифлуридином и типирацилом или регорафенибом, требуется предварительное лечение FOLFIRI и FOLFOX. (Лечение по схеме FOLFIRINOX считается за 2 схемы). Предшествующее лечение не обязательно должно было проводиться в условиях метастазирования.
3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST.
4. Все пациенты должны иметь опухоль (опухоли), расположенную в области, которая может быть подвергнута биопсии, как это подтверждено лечащим врачом.
5. Все пациенты должны представить репрезентативную ткань своего злокачественного новообразования, если будет подтверждено, что имеется достаточное количество ткани от предыдущей операции или последней биопсии.
6. Все предыдущие методы лечения рака, включая лучевую терапию, обширные хирургические вмешательства и экспериментальные методы лечения, должны быть прекращены за ≥ 14 дней до первой дозы ONC201.
7. Все клинически значимые нежелательные явления, связанные с любой предшествующей терапией, должны быть разрешены до степени ≤ 1 по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0), за исключением алопеции или параметров, определенных в этом списке приемлемости.
8. Возраст ≥ 18 лет.
9. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.

10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм3 без использования фактора роста ≤ 7 дней до лечения
    2. Тромбоциты ≥75 000/мм3 без переливания тромбоцитов ≤ 7 дней до лечения
    3. Гемоглобин> 8,0 мг/дл без переливания эритроцитарной массы ≤ 7 дней до лечения
    4. Общий билирубин сыворотки <1,5 X верхняя граница нормы (ВГН)
    5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2 X ULN; ≤ 5 X ULN, если дисфункция печени ощущается как вторичная по отношению к опухолевой массе в течение 14 дней до лечения, креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN (ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73). m2) в течение 14 дней до лечения
    6. Тест на беременность в сыворотке или моче (для женщин детородного возраста) отрицательный ≤7 дней лечения
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
12. Пациентки детородного возраста должны применять эффективную форму контрацепции с момента информированного согласия и на протяжении всего периода лечения в течение 5 месяцев после последней дозы препарата (ONC201 или ниволумаб, в зависимости от того, что вводится последним). Решение об эффективной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
13. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны (указать дату операции) или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия и на протяжении всего периода лечения в течение 7 месяцев после последней дозы препарата (ONC201 или ниволумаб, в зависимости от того, что вводится). последний). Решение об эффективной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
14. Пациенты должны согласиться на необходимые биопсии опухоли, чтобы зарегистрироваться в испытании.

Критерий исключения:

1. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются. В этом исследовании могут участвовать пациенты с бессимптомными и пролеченными метастазами в ЦНС. Пациент должен пройти любое предшествующее лечение метастазов в ЦНС > 28 дней до регистрации, включая лучевую терапию или хирургическое вмешательство. Стероиды для лечения метастазов в головной мозг не допускаются.
2. Пациенты с предшествующим лечением ONC201 будут исключены
3. Активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, такое как тяжелая хроническая диарея (если не связано со злокачественным новообразованием), перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании. Допускается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне контролируемого лечения ингибиторами протонной помпы.
4. Беременные или кормящие грудью.
5. Текущее активное лечение в другом клиническом исследовании (испытание лечения) в течение 14 дней после D-7.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, гепатит, активные ревматологические заболевания или заболевания коллагеновых сосудов, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, клинически значимую сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соответствие требованиям исследования.
7. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). (тестирование не требуется для получения права).
8. Любое из следующего за предшествующие 3 месяца: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака или симптоматическая легочная эмболия по определению лечащего врача.
9. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования, или, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в исследование.
10. Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
11. Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после 1-го дня лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
12. Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, исключаются, если есть какие-либо доказательства наличия других злокачественных новообразований в течение последних трех лет (2 года для инвазивного рака молочной железы). Тем не менее, пациенты со злокачественными новообразованиями, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли потребуют лечения в течение следующих 2 лет, например, полностью удаленный рак молочной железы на ранней стадии или другие злокачественные новообразования, лечение которых проводится с целью излечения, имеют право на участие. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.
13. Предшествующее лечение иммунотерапией любого рака, включая ингибиторы иммунных контрольных точек или агенты против CTLA4.
14. Участники, получившие живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней после первого лечения.