Ensaio BrUOG 379 Fase Ib/II ONC201 + Nivolumab em MSS mCRC (379)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um tumor colorretal primário confirmado histologicamente/citologicamente, com confirmação de microssatélite estável.
2. Evidência radiográfica ou clínica de doença metastática que progrediu após pelo menos 2 regimes anteriores. Bevacizumabe, cetuximabe, trifluridina e tipiracil ou regorafenibe prévios são permitidos, o tratamento prévio com FOLFIRI e FOLFOX é necessário. (O tratamento com um regime FOLFIRINOX contará como 2 regimes). O tratamento anterior não precisa ter sido no cenário metastático.
3. Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST
4. Todos os pacientes devem ter um(s) tumor(es) localizado(s) em uma área que possa ser biopsiada conforme confirmado pelo médico assistente
5. Todos os pacientes devem enviar tecido representativo de sua malignidade se for confirmado que há tecido suficiente de cirurgia anterior ou biópsia mais recente.
6. Todas as terapias anteriores para câncer, incluindo radioterapia, cirurgia de grande porte e terapias em investigação, devem ser descontinuadas por ≥ 14 dias antes da primeira dose de ONC201
7. Todos os eventos adversos clinicamente significativos relacionados a qualquer terapia anterior devem ter sido resolvidos para Grau ≤ 1 Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v5.0), exceto alopecia ou parâmetros definidos nesta lista de elegibilidade.
8. Idade ≥ 18 anos.
9. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.

10. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mm3 sem uso de fator de crescimento ≤ 7 dias antes do tratamento
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 sem transfusão de plaquetas ≤ 7 dias antes do tratamento
    3. Hemoglobina >8,0 mg/dL sem transfusão de hemácias ≤ 7 dias antes do tratamento
    4. Bilirrubina sérica total <1,5 X limite superior do normal (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT)≤2 X LSN; ≤ 5 X LSN se a disfunção hepática for considerada secundária à carga tumoral dentro de 14 dias antes do tratamento, Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN (OU depuração da creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2) dentro de 14 dias antes do tratamento
    6. Teste de gravidez sérico ou urinário (para mulheres com potencial para engravidar) negativo ≤7 dias de tratamento
11. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar uma forma eficaz de contracepção desde o momento do consentimento informado e durante o tratamento do estudo até 5 meses após a última dose do medicamento (ONC201 ou Nivolumab, o que for administrado por último). A decisão de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
13. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis (fornecer a data da cirurgia) ou devem concordar em usar contracepção eficaz desde o momento do consentimento informado e durante o tratamento do estudo até 7 meses após a última dose do medicamento (ONC201 ou Nivolumab, o que for administrado durar). A decisão de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
14. Os pacientes devem concordar com as biópsias de tumor necessárias para se inscrever no estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas são excluídos. Pacientes com metástases do SNC assintomáticas e tratadas podem participar deste estudo. O paciente deve ter concluído qualquer tratamento anterior para metástases do SNC > 28 dias antes do registro, incluindo radioterapia ou cirurgia. Esteróides para o tratamento de metástases cerebrais não são permitidos.
2. Pacientes com tratamento anterior com ONC201 serão excluídos
3. Doença inflamatória gastrointestinal ativa, como diarreia crônica grave (a menos que relacionada a malignidade subjacente), perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do registro no estudo. A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento controlado com inibidores da bomba de prótons é permitida.
4. Grávida ou amamentando.
5. Tratamento ativo atual em outro estudo clínico (ensaio de tratamento) dentro de 14 dias de D-7.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua que requer antibióticos intravenosos, hepatite, doença reumatológica ativa ou doença vascular do colágeno, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam conformidade com os requisitos do estudo.
7. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). (o teste não é necessário para elegibilidade).
8. Qualquer um dos seguintes nos 3 meses anteriores: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática, conforme definido pelo médico assistente.
9. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo, ou no julgamento do investigador tornaria o paciente inadequado para entrada no estudo.
10. Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
11. Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias a partir do primeiro dia de tratamento. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
12. Pacientes com história de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos (2 anos para câncer de mama invasivo). No entanto, pacientes com uma malignidade que provavelmente não exigirá tratamento, de acordo com o médico assistente, nos próximos 2 anos, como um câncer de mama em estágio inicial completamente ressecado ou outras malignidades tratadas com intenção curativa são elegíveis. Os pacientes também são excluídos se seu tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo.
13. Tratamento prévio com imunoterapia para qualquer tipo de câncer, incluindo inibidores do checkpoint imunológico ou agentes anti-CTLA4
14. Participantes que receberam uma vacina viva/atenuada até 30 dias após o primeiro tratamento.