BrUOG 379 Phase Ib/II Trial ONC201 + Nivolumab en MSS mCRC (379)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un tumor colorrectal primario confirmado histológicamente/citológicamente, con confirmación de ser microsatélite estable.
2. Evidencia radiográfica o clínica de enfermedad metastásica que ha progresado después de al menos 2 regímenes previos. Se permite bevacizumab, cetuximab, trifluridina y tipiracil previos, o regorafenib, se requiere tratamiento previo con FOLFIRI y FOLFOX. (El tratamiento con un régimen de FOLFIRINOX contará como 2 regímenes). El tratamiento previo no tiene que haber sido en el entorno metastásico.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST
4. Todos los pacientes deben tener un tumor ubicado en un área en la que se pueda realizar una biopsia según lo confirme el médico tratante.
5. Todos los pacientes deben enviar tejido representativo de su malignidad si se confirma que hay suficiente tejido de una cirugía anterior o de la biopsia más reciente.
6. Todas las terapias anteriores para el cáncer, incluidas la radioterapia, la cirugía mayor y las terapias en investigación, deben suspenderse durante ≥ 14 días antes de la primera dosis de ONC201
7. Todos los eventos adversos clínicamente significativos relacionados con cualquier terapia anterior deben haberse resuelto en los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE v5.0) de Grado ≤ 1, excepto la alopecia o los parámetros definidos en esta lista de elegibilidad.
8. Edad ≥ 18 años.
9. Estado funcional ECOG ≤ 2.

10. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/mm3 sin uso de factor de crecimiento ≤ 7 días antes del tratamiento
    2. Plaquetas ≥75.000/mm3 sin transfusión de plaquetas ≤ 7 días antes del tratamiento
    3. Hemoglobina >8,0 mg/dL sin transfusión de glóbulos rojos ≤ 7 días antes del tratamiento
    4. Bilirrubina sérica total <1,5 X límite superior de la normalidad (ULN)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT)≤2 X LSN; ≤ 5 X ULN si se considera que la disfunción hepática es secundaria a la carga tumoral dentro de los 14 días previos al tratamiento, creatinina sérica ≤ 1,5 X ULN (O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2) dentro de los 14 días anteriores al tratamiento
    6. Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) negativa ≤7 días de tratamiento
11. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
12. Las pacientes en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo eficaz desde el momento del consentimiento informado y durante la duración del tratamiento del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del fármaco (ONC201 o Nivolumab, lo que se administre en último lugar). La decisión de anticoncepción efectiva se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
13. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente (proporcionar la fecha de la cirugía) o deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde el momento del consentimiento informado y durante la duración del tratamiento del estudio hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco (ONC201 o Nivolumab, cualquiera que se administre). último). La decisión de anticoncepción efectiva se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
14. Los pacientes deben aceptar las biopsias tumorales requeridas para inscribirse en el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas y tratadas pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber completado cualquier tratamiento previo para metástasis del SNC > 28 días antes del registro, incluida la radioterapia o la cirugía. No se permiten esteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales.
2. Se excluirán los pacientes con tratamiento previo con ONC201
3. Enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, como diarrea crónica grave (a menos que esté relacionada con una neoplasia maligna subyacente), perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al registro en el estudio. Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico bajo tratamiento controlado con inhibidores de la bomba de protones.
4. Embarazada o en periodo de lactancia.
5. Tratamiento activo actual en otro estudio clínico (ensayo de tratamiento) dentro de los 14 días del D-7.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, hepatitis, enfermedad vascular reumatológica o del colágeno activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). (No se requiere prueba para la elegibilidad).
8. Cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática según lo defina el médico tratante.
9. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
10. Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
11. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días del día 1 de tratamiento. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
12. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años (2 años para el cáncer de mama invasivo). Sin embargo, son elegibles los pacientes con una neoplasia maligna que probablemente no requiera tratamiento, según el médico tratante, en los próximos 2 años, como un cáncer de mama en etapa inicial completamente resecado u otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
13. Tratamiento previo con inmunoterapia para cualquier tipo de cáncer, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios o agentes anti-CTLA4
14. Participantes que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del primer tratamiento.